您可以將DNA視為一串字母--As，Cs，Ts和Gs - 它們一起拼出細(xì)胞構(gòu)建和功能所需的信息。你體內(nèi)的每個細(xì)胞都有相同的DNA。因此，對于細(xì)胞承擔(dān)不同角色，它們必須能夠通過精確控制來打開和關(guān)閉特定基因。例如，在腦細(xì)胞中活躍的基因與在皮膚細(xì)胞中活躍的基因不同。

這部分是通過“DNA結(jié)合蛋白”的作用實(shí)現(xiàn)的，所述“DNA結(jié)合蛋白”在特定位置鎖定人類基因組以打開或關(guān)閉基因。現(xiàn)在，由Katherine Pollard博士領(lǐng)導(dǎo)的格拉德斯通研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了這些蛋白質(zhì)如何與DNA結(jié)合的重大發(fā)現(xiàn)。

傳統(tǒng)上，科學(xué)家認(rèn)為DNA結(jié)合蛋白使用As，Cs，Ts和Gs基因組代碼中的模式將它們引導(dǎo)到正確的位置，給定的蛋白質(zhì)僅與特定的字母序列結(jié)合。然而，許多蛋白質(zhì)結(jié)合幾種不同的字母組合，并且兩種不同的蛋白質(zhì)可識別相同的模式。

盡管存在多種重疊模式，但蛋白質(zhì)似乎從未對它們應(yīng)該結(jié)合的位置感到困惑。在發(fā)表于Cell Systems的新研究中，格拉德斯通科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)必須依賴另一條線索才能知道結(jié)合位置：DNA的三維形狀。

“幾十年來，我們很難解釋蛋白質(zhì)如何在DNA中找到正確的結(jié)合位置，以及它們?nèi)绾我蕴囟ǖ姆绞阶龅竭@一點(diǎn)并且不會與錯誤的地方結(jié)合，”Pollard說，他是高級研究員兼主任。格拉德斯通數(shù)據(jù)科學(xué)與生物技術(shù)研究所。“我們假設(shè)這可以通過基因組的結(jié)構(gòu)方面來解釋。”

這是因?yàn)镈NA的字母串也是一個物理的三維結(jié)構(gòu)，扭曲成著名的雙螺旋形狀并包裹成一個微觀的包裝。在梯狀結(jié)構(gòu)中，在橫檔和側(cè)面之間可以發(fā)現(xiàn)各種扭曲，凹槽和間隙。Pollard和她的團(tuán)隊(duì)意識到這些變化創(chuàng)造了一種選擇蛋白質(zhì)插入的鑰匙孔。如果蛋白質(zhì)上的凹槽與基因組上的凹槽不匹配，則密鑰將不適合。

“有關(guān)于蛋白質(zhì)如何相互作用或與化學(xué)物質(zhì)結(jié)合的豐富科學(xué)文獻(xiàn)，它總是通過一種鎖定和關(guān)鍵機(jī)制;為什么與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)會有所不同?” Md.Abul Hassan Samee博士說，他是Gladstone的博士后研究員，也是該研究的第一作者。“我們認(rèn)為蛋白質(zhì)作為3D結(jié)構(gòu)停留在DNA上，就像它們與其他蛋白質(zhì)或化學(xué)物質(zhì)相互作用時一樣。”

早期的工作提出了DNA形狀為蛋白質(zhì)提供了在哪里結(jié)合的額外信息的可能性，但尚不清楚這些形狀有多大影響。為了測試他們的理論，研究人員采用了一種常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，通常用于識別蛋白質(zhì)結(jié)合的字母序列，除了現(xiàn)在他們正在尋找形狀模式。他們發(fā)現(xiàn)超過80%的蛋白質(zhì)與基因組中的特定形狀模式結(jié)合。

研究人員表示，雖然蛋白質(zhì)經(jīng)常不讀取基因組的字母代碼，但字母序列對于決定這些蛋白質(zhì)結(jié)合的位置仍然至關(guān)重要，但因?yàn)樗x了基因組的形狀。奇怪的是，非常不同的字母序列可以指定相同的結(jié)構(gòu)，而略微不同的字母序列可以導(dǎo)致截然不同的結(jié)構(gòu)。

這一事實(shí)有助于解釋蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合的兩個最大謎團(tuán)。首先，結(jié)合多個不同字母序列的蛋白質(zhì)在相同的空間模式中歸巢，其次，看起來共享字母序列的蛋白質(zhì)實(shí)際上附著于非常不同的形狀。更重要的是，經(jīng)常與基因組結(jié)合的蛋白質(zhì)被吸引到特定的形狀，這些形狀可能與它們單獨(dú)結(jié)合時識別的形狀不同。

目前的工作都是通過計(jì)算機(jī)建模完成的，因此研究人員的下一步是使用分子實(shí)驗(yàn)證明他們的理論。

“人們接受了As，Cs，Ts和Gs的模式，其中與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)具有特定的形狀，”Pollard說，他也是加州大學(xué)舊金山分校的教授和Chan Zuckerberg Biohub研究員。“但是沒有人看過那些用這種字母模式解釋的其他結(jié)合位置是否可能具有相同的形狀。如果我們可以在一個菜中顯示蛋白質(zhì)可以識別DNA位置，因?yàn)樗男螤睿词顾话榷ǖ淖帜感蛄校艺J(rèn)為這將改變游戲規(guī)則。“

近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)導(dǎo)致疾病的基因突變都不在基因本身。相反，它們發(fā)生在所謂的“黑暗DNA”中 - 99%的人類基因組影響基因打開或關(guān)閉的方式，時間和地點(diǎn)。隨著他們最近的發(fā)現(xiàn)，研究人員打開了理解突變可能影響基因表達(dá)的新方法的大門，并因此影響細(xì)胞的功能。

“目前正在努力了解這種黑暗DNA中的突變?nèi)绾螌?dǎo)致疾病，這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)閷τ诖蠖鄶?shù)復(fù)雜疾病，大多數(shù)基因突變都在基因之外，”Samee解釋說。“每個人都在查看字母序列并詢問突變是否破壞了這些序列，但我們的工作表明你還需要詢問突變是否正在改變DNA的形狀。你可能有一個改變字母序列的突變，但如果它不改變形狀，它可能并不總是改變蛋白質(zhì)結(jié)合。“