為了使癌癥擴(kuò)散，它需要在遙遠(yuǎn)的器官中有一個(gè)好客的環(huán)境。這種肥沃的“土壤”可以為循環(huán)的惡性細(xì)胞提供家園。最近的研究表明，來(lái)自原發(fā)腫瘤的癌細(xì)胞可以通過(guò)發(fā)送小囊泡來(lái)幫助準(zhǔn)備這種土壤。這些囊泡含有一種分子混合物，可以“教育”健康細(xì)胞，為癌細(xì)胞的種子和茁壯成長(zhǎng)制備靶組織。阻斷這一過(guò)程提供了一種阻止轉(zhuǎn)移的策略，這通常導(dǎo)致癌癥的致死率。

賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究已經(jīng)確定了一種FDA批準(zhǔn)的藥物，當(dāng)與外科手術(shù)一起使用時(shí)，會(huì)妨礙動(dòng)物模型中的轉(zhuǎn)移。研究小組發(fā)現(xiàn)，最近開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)將近65年前用于控制血壓，藥物resperine還可以防止所謂的腫瘤來(lái)源的細(xì)胞外囊泡(TEV)與健康細(xì)胞融合并分享其促進(jìn)疾病的分子。

“無(wú)論我們做什么來(lái)殺死癌細(xì)胞 - 手術(shù)或放療或化療 - 都會(huì)導(dǎo)致壓力，數(shù)據(jù)顯示壓力會(huì)刺激這些囊泡的產(chǎn)生，”Penn Vet的生物學(xué)家Serge Fuchs說(shuō)。“因此，我們的想法是，作為該主要治療的佐劑，謹(jǐn)慎地限制這些囊泡對(duì)健康組織的影響，從而防止惡性細(xì)胞的擴(kuò)散。”

該研究的發(fā)現(xiàn)發(fā)表于癌癥細(xì)胞雜志，該研究結(jié)果表明，在手術(shù)前后，給予黑色素瘤小鼠適度劑量的resperine會(huì)破壞健康細(xì)胞對(duì)TEV的攝取，減少癌癥的擴(kuò)散，并顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的存活時(shí)間。 。

雖然先前的研究表明TEV可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移性疾病，并且在某些情況下可以將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞，但很明顯，并非每個(gè)與這些囊泡接觸的健康細(xì)胞都會(huì)發(fā)生癌變。因此，科學(xué)家們假設(shè)健康細(xì)胞可能擁有一種防御這種轉(zhuǎn)變的策略。這種防御機(jī)制可能是抗轉(zhuǎn)移治療的目標(biāo)。

為了尋找假定防御的玩家，F(xiàn)uchs及其同事在暴露于黑色素瘤細(xì)胞的TEV后，觀察人類細(xì)胞上哪些表面蛋白質(zhì)的數(shù)量發(fā)生了變化。其中一個(gè)更重要的變化是IFNAR1，它是構(gòu)成I型干擾素受體的蛋白質(zhì)之一，F(xiàn)uchs之前研究過(guò)這種受體。干擾素被用作癌癥療法，包括對(duì)抗惡性黑素瘤，并且已知其在預(yù)防癌癥擴(kuò)散中起作用。

在使用培養(yǎng)皿中的人細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，用來(lái)自黑素瘤患者但不是來(lái)自健康人的囊泡治療降低了IFNAR1水平。在研究臨床數(shù)據(jù)時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)患有轉(zhuǎn)移性疾病的人黑素瘤患者更可能具有較低水平的IFNAR1。

為了理解TEV如何影響健康細(xì)胞的重編程以促成轉(zhuǎn)移性土壤，他們使用具有抗降解的IFNAR1形式的小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，這些小鼠抵抗攝取TEV，并且沒(méi)有發(fā)生黑色素瘤腫瘤的肺轉(zhuǎn)移。從一系列偶然的實(shí)驗(yàn)線索中，研究小組發(fā)現(xiàn)來(lái)自這些小鼠的健康細(xì)胞不太可能攝取TEV，因?yàn)槟遗莸闹|(zhì)膜不能有效地融合細(xì)胞的脂質(zhì)膜。

“那時(shí)，我們開(kāi)始認(rèn)為健康細(xì)胞持續(xù)吞噬囊泡對(duì)正常細(xì)胞的'教育'非常重要，”Fuchs說(shuō)。“這向我們表明，任何會(huì)阻礙正常細(xì)胞持續(xù)吸收囊泡的事件都可能會(huì)破壞它們的重編程，并可能是抗轉(zhuǎn)移的。”

研究人員發(fā)現(xiàn)用25-羥基膽固醇(25HC)預(yù)處理細(xì)胞是成功的，25-羥基膽固醇是一種由干擾素誘導(dǎo)的化合物，已被證明可以破壞脂質(zhì)膜的融合。暴露于25HC的細(xì)胞占用較少的TEV。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，包含25HC和干擾素的途徑在阻止TEV重編程正常細(xì)胞中起作用。

由于25HC在體內(nèi)迅速降解，使其成為抗癌藥物的不良選擇，科學(xué)家繼續(xù)尋找，尋找已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于人類的化合物，同樣會(huì)破壞TEV的攝取。他們的篩查結(jié)果顯示，自從獲得批準(zhǔn)后數(shù)十年內(nèi)更好的藥物進(jìn)入市場(chǎng)后，已經(jīng)不再支持治療高血壓。

“Resperine會(huì)引起嗜睡，有時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)抑郁癥，”Fuchs說(shuō)。“如果你每天使用它作為降壓藥物，這些副作用是一個(gè)真正的麻煩，但如果我患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，我肯定會(huì)愿意在手術(shù)時(shí)間內(nèi)忍受這些影響。”

在患有黑色素瘤的小鼠中測(cè)試resperine，研究人員在手術(shù)前后給予藥物以去除原發(fā)性腫瘤。雖然單獨(dú)給予resperine似乎對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和存活幾乎沒(méi)有影響，但在手術(shù)前后接受resperine治療的小鼠似乎破壞了健康細(xì)胞的重編程。研究人員報(bào)告說(shuō)，這些動(dòng)物的總體存活率顯著提高，并且治療“幾乎消除了”肺轉(zhuǎn)移的證據(jù)。

“我們迫切希望將其交到醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)腫瘤學(xué)家手中，”Fuchs說(shuō)。

為了跟進(jìn)有希望的發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)uchs及其同事希望更深入地探索resperine不僅對(duì)轉(zhuǎn)移，而且對(duì)囊泡形成和組成的影響。他們還希望進(jìn)一步探索在健康和疾病中產(chǎn)生25HC的酶的作用。