由哈佛大學(xué)干細(xì)胞科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究指出，肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是一種潛在的新生物標(biāo)志物和藥物靶點，這是一種極難診斷和治療的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該研究發(fā)表于Nature Neuroscience，該研究使用人類運動神經(jīng)元的干細(xì)胞模型揭示STMN2基因作為潛在的治療靶點，證明了這種人類干細(xì)胞模型方法在藥物發(fā)現(xiàn)中的價值。

診斷和治療ALS

ALS患者經(jīng)歷運動神經(jīng)元喪失和進(jìn)行性麻痹。經(jīng)過漫長的診斷之旅，他們可以存活長達(dá)五年。美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了兩種ALS藥物，但它們只是為了減緩疾病。

除了治愈 - 甚至是對更多ALS患者有效的治療外 - 還迫切需要對ALS進(jìn)行穩(wěn)健的檢測。為此，科學(xué)家們需要找到一種可靠的疾病生物標(biāo)志物。

TDP-43：ALS的標(biāo)志

大約10年前，科學(xué)家在ALS患者的死后神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了一種名為TDP-43的蛋白質(zhì)聚集體。這種蛋白質(zhì)應(yīng)該存在于那些神經(jīng)元的細(xì)胞核中，而是被沖洗掉，并在細(xì)胞質(zhì)中積聚。

顯然，在神經(jīng)元的垃圾處理系統(tǒng)(稱為蛋白酶體)中起作用的一些基因以導(dǎo)致ALS的方式與TDP-43相互作用。但是，涉及哪些基因，以及它們正在做什么，尚不為人所知。

編碼TDP-43的基因可以突變以觸發(fā)ALS。它被傳遞給后代，然后他們發(fā)展ALS，或者在某些情況下，發(fā)展為額顳葉癡呆(FTD)。由于在ALS患者中發(fā)現(xiàn)了TDP-43聚集體，因此它們作為該疾病的標(biāo)志而眾所周知。

研究人員做了什么

TDP-43是許多與RNA結(jié)合的蛋白質(zhì)之一，它負(fù)責(zé)傳遞遺傳信息并將其轉(zhuǎn)化為給定蛋白質(zhì)的簡明配方，例如生長神經(jīng)元的一部分。

研究人員首次開始在人類神經(jīng)元的背景下首次發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白調(diào)控的所有可能類型的RNA。到目前為止，這樣的研究只在小鼠和癌細(xì)胞系中進(jìn)行。

然后，他們觀察了每個基因在操縱TDP-43時發(fā)生了什么。

他們發(fā)現(xiàn)了什么

研究人員降低了人類干細(xì)胞衍生的運動神經(jīng)元中TDP-43蛋白的水平。然后，他們使用RNA測序分析了這些細(xì)胞中基因表達(dá)的變化情況。

在TDP-43被操縱時改變的大約一千個基因中，一個突出：Stathmin2(STMN2)，一個在神經(jīng)生長和修復(fù)中很重要的基因。STMN2與TDP-43一致改變。

“一旦我們將TDP-43與其他關(guān)鍵基因STMN2的丟失聯(lián)系起來，我們就可以看到運動神經(jīng)元在ALS中是如何開始衰竭的，”哈佛大學(xué)干細(xì)胞系博士后研究員Joseph Klim說。和再生生物學(xué)(HSCRB)。

“隨著我們的人類干細(xì)胞模型已經(jīng)準(zhǔn)確預(yù)測患者身上發(fā)生的事情的發(fā)現(xiàn)，Joe繼續(xù)在這個系統(tǒng)中測試是否修復(fù)Stathmin2可以挽救由于擾亂TDP-43引起的運動神經(jīng)元退化。在一個美麗的系列我相信這些實驗為患者提供了很大的希望，他接著證明了這種情況正是如此：拯救Stathmin2的表達(dá)拯救了運動神經(jīng)元的生長，“哈佛大學(xué)干細(xì)胞與再生生物學(xué)教授Kevin Eggan說。

罪魁禍?zhǔn)?/p>

研究人員觀察到，如果沒有TDP-43，STMN2完美閱讀的蛋白質(zhì)制作說明會變成無意義的。

“我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)TDP-43水平在細(xì)胞核中減少時，一個神秘的外顯子被拼接到STMN2信使RNA中。這基本上刪除了它制備功能蛋白的指令，”Klim解釋說。“ STMN2不可能為修復(fù)或生長運動神經(jīng)元軸突創(chuàng)造重要組成部分。”

雙重和三重檢查

下一步是看他們的發(fā)現(xiàn)是否反映了患者生物學(xué)的現(xiàn)實。他們從使用ALS患者的死后樣本的RNA測序研究中獲得數(shù)據(jù)。與對照組相比，這些罕見的數(shù)據(jù)集反映了該團隊在人類干細(xì)胞模型中的原始發(fā)現(xiàn)。來自ALS患者脊髓的數(shù)據(jù)映射到隱蔽外顯子，但來自對照的數(shù)據(jù)沒有。

Q-State Biosciences的Luis Williams，博士。HSCRB的論文是本研究的第一個主要步驟，補充說：“因為我們有人類多能干細(xì)胞，我們可以在與ALS相關(guān)的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)胞，并在正確的背景下研究這個非常具體的問題：人類基因組和調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元的所有遺傳因素。“

為什么重要

“這些實驗指出了一條明確的途徑，可以測試是否可以減輕患者的Stathmin2病變，從而減緩或阻止他們的疾病，”Eggan教授說。“我們所做的這一發(fā)現(xiàn)表明了一種明確的方法，可用于開發(fā)ALS的潛在療法 - 除了極少數(shù)個體外，其他所有人都可以進(jìn)行干預(yù)，無論其疾病的遺傳原因如何。”