位于西雅圖的華盛頓大學(xué)(UW)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所(IPD)的研究人員說(shuō)，他們已經(jīng)創(chuàng)造出一種新的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以模仿關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)白介素2 (IL-2)的作用。IL-2是一種有效的抗癌藥物，是治療自身免疫性疾病的有效藥物。然而，其毒性副作用限制了其臨床應(yīng)用。

在一篇文章(“新創(chuàng)的設(shè)計(jì)和選擇性地模仿和IL-15”- 2)最近發(fā)表在《自然》雜志上,科學(xué)家們報(bào)告使用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)一種蛋白質(zhì),它們顯示在動(dòng)物模型有相同的刺激能力抗癌天然- 2 t細(xì)胞,但不引起有害的副作用。研究人員說(shuō)，這一成果為設(shè)計(jì)以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的治療癌癥、自身免疫性疾病和其他疾病的療法開辟了新途徑。

這種新蛋白被命名為Neo-2/15，因?yàn)槌四７翴L-2的作用外，這種蛋白還可以模仿另一種白細(xì)胞介素IL-15的作用，IL-15目前正在作為另一種可能的抗癌免疫療法進(jìn)行研究。

“我們描述了一種全新的計(jì)算方法，用于設(shè)計(jì)再現(xiàn)自然細(xì)胞因子結(jié)合位點(diǎn)的蛋白質(zhì)，但這些蛋白質(zhì)在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)或氨基酸序列上是不相關(guān)的。”我們使用這一策略設(shè)計(jì)模仿中央免疫細(xì)胞因子白介素2(2)綁定到- 2受體βγc異質(zhì)二聚體(IL-2Rβγc),但沒有結(jié)合位點(diǎn)IL-2Rα(也稱為CD25)或IL-15Rα(也稱為CD215)。hyper-stable設(shè)計(jì),結(jié)合人類和小鼠IL-2Rβγc親和力高于自然的細(xì)胞因子,引起下游細(xì)胞信號(hào)獨(dú)立IL-2RαIL-15Rα,”研究人員寫道。

“晶體結(jié)構(gòu)的優(yōu)化設(shè)計(jì)neoleukin-2/15(Neo-2/15),單獨(dú)和與IL-2Rβγc復(fù)雜,非常類似于設(shè)計(jì)模型。Neo-2/15在黑素瘤和結(jié)腸癌的小鼠模型中具有優(yōu)于IL-2的治療活性，具有較低的毒性和不可檢測(cè)的免疫原性。我們構(gòu)建超穩(wěn)定從頭模擬藥物的策略可以廣泛應(yīng)用于信號(hào)蛋白，從而創(chuàng)造出更好的治療候選藥物。

“30年來(lái)，人們一直試圖改變IL-2，使其更安全、更有效，但由于自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)往往不太穩(wěn)定，事實(shí)證明很難做到這一點(diǎn)，”該論文的第一作者、IPD生物化學(xué)家丹尼爾·阿德里亞諾·席爾瓦博士(Daniel-Adriano Silva)說(shuō)。“Neo-2/15非常小，非常穩(wěn)定。因?yàn)槲覀兪菑念^開始設(shè)計(jì)的，我們了解它的所有部分，我們可以繼續(xù)改進(jìn)它，使它更加穩(wěn)定和活躍。

“Neo-2/15的治療特性至少與自然產(chǎn)生的IL-2一樣好，甚至更好，但其經(jīng)計(jì)算設(shè)計(jì)的毒性要小得多，”另一位主要作者Umut Ulge醫(yī)學(xué)博士補(bǔ)充道，他是一名內(nèi)科醫(yī)生和IPD生物化學(xué)家。

IL-2已經(jīng)被用作沒有其他治療方案的癌癥患者的最后一根救命稻草。對(duì)于一些晚期黑色素瘤或腎細(xì)胞癌患者，IL-2的治愈率可高達(dá)7%。然而，它的使用是有限的，因?yàn)樗荒馨踩靥峁┙o最健康的病人，而且只能在專業(yè)醫(yī)療中心的重癥監(jiān)護(hù)病房使用。

IL-2通過(guò)與細(xì)胞表面受體結(jié)合作用于兩種免疫細(xì)胞。IL-2對(duì)細(xì)胞行為的影響在很大程度上取決于這些受體相互作用的數(shù)量和性質(zhì)。天然IL-2可以激活細(xì)胞-和-受體負(fù)責(zé)抗腫瘤活性。然而，自然IL-2優(yōu)先與另一種免疫細(xì)胞結(jié)合，這種細(xì)胞除了受體和受體外還有受體。這些細(xì)胞會(huì)引起嚴(yán)重的毒性和免疫抑制等副作用。到目前為止，所有批準(zhǔn)的IL-2療法不幸地導(dǎo)致這些非靶細(xì)胞的優(yōu)先激活。

這種新蛋白質(zhì)不優(yōu)先與有害細(xì)胞結(jié)合。根據(jù)研究人員的說(shuō)法，這種分子能夠激活靶向腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)優(yōu)先激活負(fù)責(zé)毒性和免疫抑制的非靶向細(xì)胞。

從頭開始設(shè)計(jì)這一發(fā)現(xiàn)表明,蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致bio-superior分子增強(qiáng)治療屬性和較小的副作用幾乎任何生物分子的結(jié)構(gòu)是已知或可預(yù)測(cè),首席研究員和研究所所長(zhǎng)大衛(wèi)·貝克說(shuō),華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)教授和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。

為了設(shè)計(jì)一種不會(huì)產(chǎn)生這些副作用的抗癌蛋白質(zhì)，研究人員使用了貝克實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的名為Rosetta的計(jì)算機(jī)程序。研究小組設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)表面可以結(jié)合并激活I(lǐng)L-2受體-和-，而不是IL-2受體-，后者是有害細(xì)胞的一部分。

科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了緊密的蛋白質(zhì)作為支架，將兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)固定在合適的位置。然后他們優(yōu)化了最佳支架的氨基酸序列。這一努力產(chǎn)生了一種與天然IL-2完全不同的最終致密蛋白。在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物模型中，它與IL-2受體-和-結(jié)合，激活抗癌免疫細(xì)胞，減緩腫瘤生長(zhǎng)。由于設(shè)計(jì)的蛋白對(duì)受體沒有結(jié)合位點(diǎn)，因此有效劑量的Neo-2/15不會(huì)產(chǎn)生毒性副作用。