阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的，以前未報(bào)告過的致病實(shí)體，它是慢性炎癥和慢性阻塞性肺病(COPD)患者肺部組織破壞之間的基本聯(lián)系。COPD是世界上第四大死因。

當(dāng)從純化的PMN收集的小的亞細(xì)胞顆粒被滴注到健康小鼠的肺中時(shí)，這種致病實(shí)體 - 來自活化的多形核白細(xì)胞(或PMN)的外來體引起COPD損傷。值得注意的是，UAB研究人員還收集了人類COPD患者的肺液和新生兒ICU嬰兒肺部支氣管肺發(fā)育不良的肺液外泌體; 當(dāng)這些人源外泌體被灌注到健康小鼠的肺部時(shí)，它們也會(huì)引起COPD肺損傷。損傷主要來自人肺部PMN衍生的外泌體。

“這份報(bào)告似乎提供了第一個(gè)證據(jù)，表明定義的非傳染性亞細(xì)胞實(shí)體在從人類轉(zhuǎn)移到小鼠時(shí)能夠重現(xiàn)疾病表型的能力，”肺病，過敏癥和關(guān)鍵性教授J. Edwin Blalock博士說。在UAB醫(yī)學(xué)系的護(hù)理醫(yī)學(xué)。“我認(rèn)為這可能是一個(gè)非常深刻的發(fā)現(xiàn)。我們?cè)谶@里發(fā)現(xiàn)的許多內(nèi)容將適用于其他組織，具體取決于疾病。”

其他以免疫細(xì)胞炎癥和組織破壞為特征的疾病包括心臟病，轉(zhuǎn)移性癌癥和慢性腎病?；罨腜MN外泌體也可能導(dǎo)致具有過量PMN驅(qū)動(dòng)的炎癥的其他肺病的肺損傷，例如囊性纖維化。這項(xiàng)研究發(fā)表在Cell雜志上。

“這些研究結(jié)果突出了先天免疫反應(yīng)在慢性肺病中的新作用，可用于開發(fā)新的COPD診斷和治療方法以及可能的囊性纖維化，”James Kiley博士，該部門主任說。國家心臟，肺和血液研究所的肺部疾病，國立衛(wèi)生研究院的一部分。

背景

COPD是一種吸煙相關(guān)疾病，其特征是肺部PMN驅(qū)動(dòng)的炎癥。肺組織損傷導(dǎo)致氣道阻塞，呼吸短促和呼吸衰竭。PMN免疫細(xì)胞，也稱為中性粒細(xì)胞，是身體抵抗感染和組織損傷的白細(xì)胞防御的一部分。它們占身體白細(xì)胞的60%，或每品脫血液中約25億個(gè)PMN。在感染信號(hào)激活后，PMN是貪婪的微生物或受損的人類細(xì)胞。

所有細(xì)胞都脫落外泌體。這些微小的細(xì)胞外膜結(jié)合囊泡可以作為細(xì)胞間通訊的介質(zhì)，它們可以將不同種類的蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和核酸從細(xì)胞運(yùn)送到細(xì)胞。UAB的研究重點(diǎn)是最近發(fā)現(xiàn)的外泌體的第三個(gè)作用 - 攜帶蛋白酶的能力。

已知活化的PMN釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶或NE，一種可降解I型膠原蛋白和彈性蛋白的蛋白酶。膠原蛋白和彈性蛋白有助于形成將細(xì)胞粘合在一起的細(xì)胞外基質(zhì)。在肺部，細(xì)胞外基質(zhì)和肺細(xì)胞是組織片，有助于形成微小的肺泡，肺部交換氧氣和二氧化碳。在COPD中，受損的肺泡增大，減少氧氣交換并迫使心臟更加抽吸以推動(dòng)血液通過肺部。

來自PMN的NE和其他蛋白酶可以攻擊微生物。健康的肺部受到可以抑制蛋白酶的抗蛋白酶的保護(hù)。通常，NE受到肺中α1-抗胰蛋白酶的強(qiáng)屏障的抑制。

這個(gè)調(diào)查

Blalock和研究人員研究了NE是否可能以外來體形式存在，以及這些外泌體是否可能繞過α1-抗胰蛋白酶抑制而導(dǎo)致炎癥性肺病。

他們發(fā)現(xiàn)來自靜息PMN的外泌體在轉(zhuǎn)移到健康小鼠時(shí)不會(huì)引起COPD。相反，來自活化的PMN的外泌體確實(shí)引起COPD，如通過肺泡的組織學(xué)變化所測(cè)量的，增加的肺阻力和右心室的擴(kuò)大將血液泵送到肺部。

活化的PMN外泌體覆蓋有酶活性表面結(jié)合的NE，而靜止的PMN外泌體則沒有。該表面NE對(duì)α1-抗胰蛋白酶抑制具有抗性; 來自活化的PMN的外泌體降解膠原蛋白，當(dāng)它們進(jìn)入小鼠肺時(shí)它們引起肺氣腫，并且它們攜帶PMN細(xì)胞表面標(biāo)志物CD63和CD66b，其鑒定它們來自PMN。攜帶這些PMN細(xì)胞表面標(biāo)志物的人COPD肺源外泌體賦予小鼠COPD。

非常大劑量的純化NE - 足以壓倒α1-抗胰蛋白酶屏障 - 可導(dǎo)致小鼠肺泡增大。因?yàn)橥鈦眢w結(jié)合的NE受到α-1-抗胰蛋白酶抑制的保護(hù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，活化的PMN外泌體的劑量需要與純化的NE相同的損傷要少10,000倍。

活化的PMN外泌體具有其侵襲性蛋白水解的另一個(gè)原因 - 它們?cè)谄浔砻嫔蠑y帶整合素Mac-1。整合素Mac-1允許外泌體直接結(jié)合膠原原纖維，這是除了受保護(hù)的NE之外的第二種機(jī)制，因?yàn)榈鞍姿馔饷隗w在其大小和蛋白酶負(fù)荷方面發(fā)揮超大的降解能力。

“這項(xiàng)研究揭示了炎癥，蛋白質(zhì)水解和基質(zhì)重塑之間相互作用的完全不受重視的方面，對(duì)未來的研究具有深遠(yuǎn)的影響，”Blalock說。“我們的報(bào)告顯著擴(kuò)展了外泌體的生物學(xué)特性，證明了這些顆粒對(duì)細(xì)胞的有效生物學(xué)效應(yīng)。”

展望未來

該研究還提出了中斷PMN外泌體功能的致病方面的治療策略：1)破壞NE與外來體的離子結(jié)合，去除NE并使其對(duì)α1-抗胰蛋白酶敏感; 2)抑制外泌體整合素Mac-1阻斷膠原蛋白結(jié)合; 3)用小分子化合物直接抑制外泌體NE。

Blalock也對(duì)另一個(gè)重要問題感興趣 - 健康吸煙者的外泌體活動(dòng)。

“只有七分之一或八分之一的吸煙者患有慢性阻塞性肺病，”他說。“如果我們?cè)谖鼰煹娜巳褐邪l(fā)現(xiàn)活化的PMN外泌體，那將是一個(gè)驚人的結(jié)果。” 然后可以警告那些人他們面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)細(xì)胞研究花了六年的時(shí)間。