研究人員已經(jīng)確定了胰腺癌中一種新的潛在免疫治療靶點(diǎn)，迄今為止，該靶點(diǎn)已經(jīng)成為眾所周知的對(duì)免疫檢查點(diǎn)封鎖藥物治療的抵抗力，這些藥物可有效對(duì)抗多種其他癌癥。

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心研究小組發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)VISTA過(guò)度表達(dá)免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞，滲入胰腺腫瘤。他們的論文將于周五在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊上發(fā)表。

“VISTA是胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)，有幾種抗體可以阻止VISTA的臨床開發(fā)，”聯(lián)合資深作者Padmanee Sharma說(shuō)，他是醫(yī)學(xué)博士，生物泌尿外科腫瘤學(xué)和免疫學(xué)教授。“還需要進(jìn)行額外的研究，看看我們是否能夠?yàn)檫@些VISTA陽(yáng)性細(xì)胞提出其他目標(biāo)。”

目前通過(guò)阻斷T細(xì)胞上的PD-1和CTLA-4制動(dòng)來(lái)釋放對(duì)癌癥的免疫攻擊的免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)胰腺癌是無(wú)效的，胰腺癌是最致命的癌癥之一。胰腺癌患者的五年存活率為7%或更低。

該團(tuán)隊(duì)由Sharma和2018年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Jim Allison博士，免疫學(xué)教授和主席領(lǐng)導(dǎo)，通過(guò)比較這些腫瘤與黑色素瘤，闡明免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和胰腺癌中免疫抑制檢查點(diǎn)的表達(dá)，最容易受到免疫檢查點(diǎn)封鎖的癌癥。

他們首先分析了23個(gè)未經(jīng)治療，手術(shù)切除的胰腺癌腫瘤中9種免疫抑制基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)結(jié)果將患者分為兩組，其中11組具有高表達(dá)的抑制基因，12組具有低表達(dá)。

低表達(dá)免疫抑制劑的患者中位生存期為37個(gè)月，而高表達(dá)組為20個(gè)月，表明對(duì)總體存活的潛在免疫影響。

腫瘤結(jié)構(gòu)：基質(zhì)和惡性細(xì)胞

胰腺癌腫瘤包括高密度的基質(zhì)，非惡性支持細(xì)胞，而黑色素瘤位于光譜的另一端，具有最小的基質(zhì)。這些差異在團(tuán)隊(duì)的分析中發(fā)揮作用。胰腺腫瘤由30%的惡性細(xì)胞和70%的基質(zhì)組成，而這些比例在黑素瘤腫瘤中翻轉(zhuǎn)。

Sharma指出，除了基質(zhì)細(xì)胞比例差異很大外，腫瘤類型的結(jié)構(gòu)也有所不同。“在黑色素瘤中，你有大面積的惡性細(xì)胞被一層薄薄的基質(zhì)所包圍。對(duì)于胰腺癌，它更像是癌細(xì)胞，基質(zhì)，癌細(xì)胞，基質(zhì)混合物。”

分析29例未治療的胰腺癌腫瘤和44例未治療的黑素瘤，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中攻擊性免疫T細(xì)胞的滲透性較高，以及表達(dá)抑制性檢查點(diǎn)分子PD-1及其活化配體PD-L1的細(xì)胞水平較高，這些細(xì)胞已被抑制劑成功靶向治療黑色素瘤。然而，胰腺腫瘤具有更高的VISTA表達(dá)。

大約三分之一的胰腺腫瘤的T細(xì)胞穿透率大致與黑色素瘤相同，但T細(xì)胞主要集中在腫瘤的基質(zhì)而不是惡性細(xì)胞，而它們均勻地分布在癌細(xì)胞和基質(zhì)之間。黑色素瘤。

對(duì)研究人員來(lái)說(shuō)，這是有道理的。“在胰腺癌中，腫瘤中的基質(zhì)比惡性細(xì)胞多得多。為什么會(huì)這樣?我認(rèn)為這就是腫瘤的生長(zhǎng)方式，”夏爾馬說(shuō)。

Allison注意到基質(zhì)細(xì)胞可能使T細(xì)胞遠(yuǎn)離癌細(xì)胞。

VISTA和巨噬細(xì)胞

VISTA主要在巨噬細(xì)胞上表達(dá) - “大食”免疫細(xì)胞吞噬和消化微生物，細(xì)胞碎片和腫瘤細(xì)胞作為免疫反應(yīng)的一部分。已知VISTA使T細(xì)胞失活。

雖然研究人員發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤類型的CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞密度基本相等，但在胰腺癌中，它們?cè)俅渭性诨|(zhì)中。胰腺腫瘤中的巨噬細(xì)胞具有更高的VISTA表達(dá)。

單獨(dú)比較三種類型的胰腺腫瘤 - 未經(jīng)治療的原發(fā)性，治療前轉(zhuǎn)移和原發(fā)腫瘤在術(shù)前預(yù)處理 - 發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤中T細(xì)胞滲透率低，未治療的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中VISTA水平升高。

對(duì)7個(gè)胰腺樣本的分析發(fā)現(xiàn)，CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞具有不同的PD-L1和VISTA途徑，分別抑制免疫應(yīng)答。來(lái)自三名患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的腫瘤的T細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)顯示，活性VISTA途徑使腫瘤中的活性T細(xì)胞應(yīng)答比PD-L1抑制更大程度地降低。這表明用PD-1 / PD-L1抑制治療可能失敗，因?yàn)槲粗委煹腣ISTA途徑仍然抑制免疫應(yīng)答。

Moon Shots計(jì)劃合作

Sharma說(shuō)，未來(lái)的研究將包括探索聯(lián)合治療策略以增加T細(xì)胞浸潤(rùn)，可能使用抗CTLA-4檢查點(diǎn)抑制，加上VISTA抗體靶向巨噬細(xì)胞。

Allison和Sharma領(lǐng)導(dǎo)MD Anderson的免疫治療平臺(tái)，該平臺(tái)通過(guò)在治療前，治療期間和治療后對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行免疫監(jiān)測(cè)，徹底描述對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)和治療。該平臺(tái)團(tuán)隊(duì)與MD Anderson的胰腺癌Moon Shot™和Melanoma Moon Shot™合作，這是該機(jī)構(gòu)Moon Shots Program™的一部分，旨在加速將科學(xué)發(fā)現(xiàn)發(fā)展成為挽救患者生命的臨床進(jìn)步。