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      阿爾茨海默氏癥危險(xiǎn)基因的新機(jī)制被發(fā)現(xiàn)
      
			
      
				2019-01-11 17:30:06
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      幾十年來，科學(xué)家們已經(jīng)知道，擁有兩個(gè)載脂蛋白E4 (ApoE4)基因副本的人在65歲時(shí)比其他人更容易患老年癡呆癥?，F(xiàn)在，索爾克研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了ApoE4和阿爾茨海默氏癥相關(guān)的蛋白質(zhì)積累之間的新聯(lián)系，這為額外的ApoE4是如何引起這種疾病提供了可能的生物化學(xué)解釋。
      

      阿爾茨海默氏癥危險(xiǎn)基因的新機(jī)制被發(fā)現(xiàn)
      

      Salk教授、Salk克萊頓基金會(huì)肽生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Frederik Paulsen博士主席Alan Saghatelian說:“總的來說，我們發(fā)現(xiàn)了一種非常不同的方式來思考阿爾茨海默氏癥中的蛋白質(zhì)可能如何被調(diào)節(jié)。”他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2016年8月的《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》(Journal of the American Chemical Society)上，強(qiáng)調(diào)了研究與阿爾茨海默氏癥沒有傳統(tǒng)關(guān)聯(lián)的基因和蛋白質(zhì)對(duì)理解該病的重要性。
      

      晚發(fā)性阿爾茨海默氏癥(Late-onset Alzheimer 's disease)是一種發(fā)生在65歲以上人群中的疾病，對(duì)500多萬(wàn)美國(guó)人有過度影響，其特征是漸進(jìn)性記憶喪失和癡呆。科學(xué)家們對(duì)其原因提出了各種各樣的假說，包括一種叫做-淀粉樣斑塊的蛋白質(zhì)簇的積累和大腦中的tau蛋白纏結(jié)。
      

      載脂蛋白E有三個(gè)版本或變體，稱為ApoE2、ApoE3和ApoE4。所有ApoE蛋白都有相同的正常功能:攜帶脂肪、膽固醇和維生素到全身，包括大腦。雖然ApoE2具有保護(hù)作用，而ApoE3似乎沒有作用，但ApoE4的突變是一種公認(rèn)的晚發(fā)性阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。之前的研究表明，ApoE4可能會(huì)影響大腦清除-淀粉樣蛋白的方式，但是在分子水平上發(fā)生了什么還不清楚。
      

      Saghatelian說:“ApoE4是晚發(fā)性阿爾茨海默病最具預(yù)測(cè)性的基因變化，但是沒有人真正理解分子水平上發(fā)生了什么。”然而，科學(xué)家此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ApoE4降解方式可能與其他變體不同的線索，但是導(dǎo)致ApoE4降解的蛋白質(zhì)還不為人知。
      

      為了找到降解ApoE4的蛋白質(zhì)，Saghatelian和論文第一作者、研究助理錢初(Qian Chu)對(duì)組織進(jìn)行了篩選，尋找潛在的嫌疑人，并將注意力集中在一種叫做高溫需求絲氨酸肽酶A1 (HtrA1)的酶上。
      

      當(dāng)他們比較HtrA1如何降解ApoE4和ApoE3時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)酶處理的ApoE4比ApoE3多，將ApoE4咀嚼成更小、更不穩(wěn)定的片段。研究人員證實(shí)了分離蛋白和人類細(xì)胞的觀察結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)表明，ApoE4患者的腦細(xì)胞中ApoE的總量可能更少——更多的是這種蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物。
      

      Saghatelian說:“有一種觀點(diǎn)認(rèn)為ApoE4分解產(chǎn)物可能是有毒的。”“現(xiàn)在，知道了分解它的酶，我們就有了一種方法來驗(yàn)證這個(gè)想法。”
      

      但ApoE4患者的阿爾茨海默病并不僅僅是ApoE全長(zhǎng)缺失或其片段增加所致。Saghatelian和Chu還發(fā)現(xiàn)，由于apoe4與htra1結(jié)合得非常好，它可以阻止酶分解tau蛋白，而tau蛋白是導(dǎo)致老年癡呆癥的tau蛋白纏結(jié)的原因。
      

      Saghatelian說:“人們認(rèn)為tau蛋白或淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的原因，但這表明我們需要從更廣泛的角度考慮可能通過生化途徑影響tau蛋白或淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)。”
      

      在研究人員確定HtrA1是ApoE4和人類阿爾茨海默病之間的聯(lián)系之前，這些結(jié)果需要在動(dòng)物研究中進(jìn)行測(cè)試和確認(rèn)。但是如果他們的觀點(diǎn)是正確的，他們就能更好地理解這種疾病和潛在的新的治療策略。
      
			

			
        
      
			
      
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