為了使癌癥免疫療法能夠幫助更多人，請(qǐng)小心思考。

小分子就是這樣。

一類主要的癌癥免疫治療藥物，稱為檢查點(diǎn)抑制劑，可以恢復(fù)癌細(xì)胞已經(jīng)沉睡的免疫細(xì)胞的活性。通常，這些試劑是抗體：高度特異性但體積龐大的蛋白質(zhì)，不易擴(kuò)散通過身體。

如果科學(xué)家們想要提高免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力，那么很多其他工具 - 更傳統(tǒng)的“小分子”的大量庫(kù) - 都是可能的。他們需要的是一種對(duì)它們進(jìn)行分類的方法，一個(gè)篩選成千上萬種藥物的平臺(tái)。

這是埃默里研究人員在一篇新的細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)論文中報(bào)道的。他們還證明，一類名為IAP拮抗劑的藥物，其中一種已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中，可以促進(jìn)其系統(tǒng)中針對(duì)癌細(xì)胞的免疫活性。

盡管檢查點(diǎn)抑制劑現(xiàn)已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療多種類型的癌癥，但許多患者并未從中受益。尋找放松免疫反應(yīng)其他部分的藥物可以提高療效，特別是對(duì)于檢查點(diǎn)抑制劑本身無效的癌癥類型。

主要作者，埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)系主任Haian Fu博士說，癌癥免疫治療中的藥物發(fā)現(xiàn)工作主要集中在細(xì)胞外的調(diào)節(jié)分子，這些分子很容易到達(dá)。

“這是一個(gè)強(qiáng)大的共培養(yǎng)系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)癌癥免疫治療的高通量篩選，”Fu說。“細(xì)胞內(nèi)有許多靶標(biāo)。我們希望對(duì)這些細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)發(fā)光。”

與Fu合作，教師Xiulei Mo，PhD及其同事創(chuàng)建了一個(gè)系統(tǒng)，可以測(cè)試化合物是否增強(qiáng)人體免疫細(xì)胞抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。他們將其稱為HTiP，用于“高通量免疫調(diào)節(jié)表型篩選平臺(tái)”。

HTiP系統(tǒng)使用人體免疫細(xì)胞的混合物，與攜帶已知生長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)突變的癌細(xì)胞組合。Emory的研究人員從眾所周知的致癌基因KRAS開始，并比較了有和沒有KRAS突變的癌細(xì)胞(結(jié)腸癌和肺癌細(xì)胞系)的作用。KRAS突變的存在是免疫抑制的，這意味著在Emory系統(tǒng)中，KRAS突變提供了抵抗免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的抗性。

Mo篩選了大約2,000種已知化合物的文庫(kù)，分離出藥物birinapant。它增強(qiáng)了免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的活性，同時(shí)對(duì)癌細(xì)胞的作用很小。Birinapant是一類叫做IAP拮抗劑的藥物的一部分，已經(jīng)開始研究它們的抗癌活性。

“這是它們作為免疫增強(qiáng)劑的重要性的有力證據(jù)，”傅說。“這是對(duì)我們系統(tǒng)的及時(shí)驗(yàn)證。”

事實(shí)上，birinapant正在與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合進(jìn)行測(cè)試。研究人員發(fā)現(xiàn)，另外兩種IAP拮抗劑在同一系統(tǒng)中具有相似的作用。

篩選平臺(tái)與KRAS免疫抑制的機(jī)制或免疫細(xì)胞的精確類型無關(guān)。Fu指出，大多數(shù)檢查點(diǎn)抑制劑似乎作用于細(xì)胞毒性T細(xì)胞，但篩選平臺(tái)使用免疫細(xì)胞類型的組合。

“我們系統(tǒng)中的效果可能來自任何或所有這些細(xì)胞類型，”他說。“適應(yīng)性或先天性反應(yīng)。”

所需要的只是化合物逆轉(zhuǎn)KRAS突變的作用。他說，該系統(tǒng)可以很容易地修改，以測(cè)試其他致癌突變的影響，或?qū)Ｗ⒂谝环N特定類型的腫瘤抗原特異性免疫細(xì)胞。該團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃擴(kuò)大其篩選工作，因?yàn)榕c潛在藥物的數(shù)量相比，2,000種化合物實(shí)際上很小。

共同作者包括唐聰，牛干坤，博士，馬婷軒(本科生)和杜宇紅博士

杜是埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)副教授，以及埃默里化學(xué)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)中心的化驗(yàn)開發(fā)和高通量篩選副主任。唐是埃默里大學(xué)的學(xué)生 - 西安交通大學(xué)健康科學(xué)中心交流項(xiàng)目。

該研究得到了國(guó)家癌癥研究所(U01CA217875，U01CA199241，P30CA138292)，佐治亞州癌癥聯(lián)盟/喬治亞研究聯(lián)盟和埃默里化學(xué)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)中心的支持。