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      利用人體脂肪細(xì)胞的遺傳學(xué)來預(yù)測對抗糖尿病藥物的反應(yīng)
      
			
      
				2019-01-11 15:20:48
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      稱為噻唑烷二酮(TZDs)的藥物通過靶向受體蛋白的活性來逆轉(zhuǎn)2型糖尿病患者的胰島素抵抗。然而，一系列副作用，包括體重增加，水腫和高膽固醇，限制了它們在臨床中的使用。
      

      利用人體脂肪細(xì)胞的遺傳學(xué)來預(yù)測對抗糖尿病藥物的反應(yīng)
      

      在Cell Stem Cell發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，由賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院糖尿病，肥胖和代謝研究所主任Mitchell Lazar博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組證實(shí)了 -使用源自人類干細(xì)胞的脂肪細(xì)胞 - 個(gè)體遺傳變異可用于預(yù)測TZD羅格列酮是否會產(chǎn)生某些個(gè)體中膽固醇水平升高的不良副作用。
      

      “肥胖已達(dá)到全球流行病的比例，并且是2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，因此我們可以采取任何措施來了解患者對治療的反應(yīng)至關(guān)重要，”Lazar說。“我們發(fā)現(xiàn)，遺傳變異影響PPAR?[一種受體蛋白]與脂肪細(xì)胞中基因組DNA的相互作用。這決定了個(gè)體對抗糖尿病藥物的反應(yīng)，并對開發(fā)糖尿病個(gè)性化療法有直接影響。”
      

      PPAR?脂肪細(xì)胞成熟是必需的，并且是TZDs的目標(biāo)，TZDs是唯一一類可以逆轉(zhuǎn)與2型糖尿病相關(guān)的胰島素抵抗的藥物。
      

      通過研究來自Penn Medicine治療患者的脂肪細(xì)胞基因組，Lazar的研究小組發(fā)現(xiàn)了一種遺傳變異，預(yù)測羅格列酮是否會增加一種名為ABCA1的基因表達(dá)，后者調(diào)節(jié)膽固醇水平。該變異不出現(xiàn)在ABCA1基因的蛋白質(zhì)編碼區(qū)中，而是出現(xiàn)在編碼調(diào)節(jié)ABCA1表達(dá)水平的分子的區(qū)域中。該團(tuán)隊(duì)通過使用CRISPR / Cas9將變體從其無活性形式編輯為活性形式，證明了遺傳變異與ABCA1表達(dá)增加之間的因果關(guān)系。
      

      通過研究在上海接受該藥治療的84名患者，證實(shí)了活性變體預(yù)測羅格列酮治療是否會增加膽固醇的能力。盡管TZD的總體效應(yīng)明顯受許多基因控制，但Penn研究表明，個(gè)體遺傳變異可以預(yù)測藥物對基因表達(dá)和代謝生理學(xué)的影響。
      

      “理解推動對TZD的差異反應(yīng)的潛在機(jī)制可以為治療2型糖尿病的個(gè)性化和精確方法提供信息，”Lazar說。“醫(yī)生可以測試這種遺傳變異，并選擇避免羅格列酮治療糖尿病患者，其基因預(yù)測藥物將有更大的機(jī)會增加血清膽固醇水平。”
      

      這些原則不僅可以應(yīng)用于TZD，而且可以更廣泛地應(yīng)用于在基因組的非編碼區(qū)域起作用的其他類別的藥物，包括那些靶向類固醇激素受體的藥物。希望能夠預(yù)測哪些患者對藥物有益而不利，以便為個(gè)人定制藥物治療。
      

      這項(xiàng)工作得到了Cox醫(yī)學(xué)研究所，JPB基金會，美國國立衛(wèi)生研究院(R01-DK049780，R01-DK098542，K08-DK094968，F(xiàn)32-DK116519)和美國糖尿病協(xié)會(1-18-PDF-132)的支持。 )。
      

      Penn的合著者包括胡文祥，姜春杰，關(guān)東銀，Pieterjan Dierickx，David J. Steger和Raymond E. Soccio。
      
			

			
        
      
			
      
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