如果沒有谷歌地圖或類似的導(dǎo)航技術(shù)，我們大多數(shù)人都會迷路。當(dāng)這些地圖工具包含額外的交通或天氣數(shù)據(jù)時，我們可以更有效地導(dǎo)航。對于那些利用哺乳動物基因組來更好地了解疾病的遺傳原因的科學(xué)家來說，結(jié)合各種類型的數(shù)據(jù)集也能讓他們更容易找到方法。

索爾克研究所(Salk Institute)的一個研究小組開發(fā)了一種計算算法，它集成了兩種不同的數(shù)據(jù)類型，使基因組內(nèi)關(guān)鍵區(qū)域的定位比其他工具更精確。該方法將于2017年2月13日發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上，詳細(xì)介紹。該方法可以幫助研究人員更有針對性地搜索人類基因組中的致病基因變異，比如那些引發(fā)癌癥或代謝紊亂的變異。

“大多數(shù)個體之間的變異發(fā)生在基因組的非編碼區(qū)域，”資深作者約瑟夫·艾克說，他是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員和索爾克基因組分析實驗室的主任。“這些區(qū)域不編碼蛋白質(zhì)，但它們?nèi)匀话瑢?dǎo)致疾病的基因變異。直到現(xiàn)在，我們還沒有非常有效的工具來定位各種組織和細(xì)胞類型的這些區(qū)域。

只有大約2%的DNA是由基因組成的，這些基因編碼的蛋白質(zhì)使我們保持健康和功能。多年來，其他98%被認(rèn)為是無關(guān)緊要的“垃圾”。但是，隨著科學(xué)發(fā)展出越來越復(fù)雜的工具來探測基因組，很明顯，很多所謂的“垃圾”具有重要的調(diào)控作用。例如，被稱為“增強(qiáng)子”的DNA片段規(guī)定了何時何地讀出基因信息。

增強(qiáng)子的突變或破壞越來越多地與人類疾病的主要原因有關(guān)，但增強(qiáng)子很難在基因組中定位。線索可以找到在某些類型的實驗數(shù)據(jù),如綁定中調(diào)節(jié)基因活性的蛋白質(zhì),蛋白質(zhì)(稱為組蛋白),DNA的化學(xué)修改包裝,或存在的化合物稱為DNA甲基打開或關(guān)閉基因(一個表觀遺傳因素稱為DNA甲基化)。通常，尋找增強(qiáng)子的計算方法依賴于組蛋白修飾數(shù)據(jù)。但是Ecker的新系統(tǒng)，稱為爬行動物(“基于組織特異性局部表觀基因組簽名的調(diào)控元件預(yù)測”)，結(jié)合組蛋白修飾和甲基化數(shù)據(jù)來預(yù)測基因組的哪些區(qū)域含有增強(qiáng)子。在研究小組的實驗中，爬行動物比單純依賴組蛋白修飾的算法更能準(zhǔn)確地找到增強(qiáng)子。

“這種方法的新穎之處在于，它利用DNA甲基化，真正縮小了組蛋白修飾數(shù)據(jù)所建議的候選調(diào)控序列，”索爾克研究所研究生、論文第一作者何玉鵬表示。“然后我們可以在實驗室里測試爬行動物的預(yù)測，并用實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證，這讓我們對算法找到增強(qiáng)子的能力有了高度的信心。”

爬行動物算法一般分為兩個步驟:訓(xùn)練和預(yù)測。在訓(xùn)練中，索爾克團(tuán)隊通過將已知增強(qiáng)子的位置以及DNA中除增強(qiáng)子以外的基因組區(qū)域輸入算法，教會爬行動物識別哺乳動物增強(qiáng)子。在預(yù)測步驟中，該算法在9個小鼠和5個人類細(xì)胞系和組織中運(yùn)行，這些細(xì)胞系和組織的增強(qiáng)子區(qū)域未知，并能準(zhǔn)確定位潛在增強(qiáng)子的位置。最后，團(tuán)隊利用實驗室實驗數(shù)據(jù)，檢驗預(yù)測步驟中爬行動物的預(yù)測是否符合真實的調(diào)控區(qū)域。因為增強(qiáng)子增加了目標(biāo)基因的活性，研究人員可以通過將它們連接到報告基因并觀察假設(shè)的目標(biāo)基因是否增強(qiáng)來測試DNA序列的活性。利用分子工具，研究小組對小鼠胚胎進(jìn)行了改造，使增強(qiáng)子的激活能夠觸發(fā)相關(guān)報告基因的表達(dá)，并通過染色來監(jiān)控這種表達(dá)。因此，如果爬行動物能夠預(yù)測出一種特定的增強(qiáng)劑與老鼠前腦發(fā)育有關(guān)，那么研究小組就能夠在胚胎的前腦區(qū)域?qū)ふ乙环N染色模式。如果他們看到了，爬行動物的預(yù)測就被認(rèn)為是正確的。索爾克的研究小組還將爬行動物的預(yù)測與其他四種常用的增強(qiáng)算法進(jìn)行了對比。總的來說，爬行動物的表現(xiàn)優(yōu)于每一種，它們能更準(zhǔn)確地找到增強(qiáng)區(qū)域(沿著DNA鏈靠近它們)，而且出錯(錯誤識別)更少。特別是，爬行動物比其他系統(tǒng)更成功地完成了一項寶貴的任務(wù)，即在不同的組織類型中尋找增強(qiáng)劑，而不是在它們所訓(xùn)練的組織類型中。

“基因組中的基因變異數(shù)量是巨大的，”Ecker說。“因此，在發(fā)現(xiàn)致病基因方面，你真的需要把重點(diǎn)放在你認(rèn)為最重要的區(qū)域上，而確定增強(qiáng)子是這一過程中的關(guān)鍵一步。”