白發(fā)蒼蒼，魚尾紋斑駁，與20歲時相比，如今的傷口需要更長的時間才能痊愈。面對衰老的明顯跡象，我們大多數(shù)人至少有過一次讓時光倒流的幻想。現(xiàn)在，索爾克研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)，通常與胚胎狀態(tài)相關的基因的間歇性表達可以逆轉(zhuǎn)老年的特征。

這種方法不僅能促使培養(yǎng)皿中的人類皮膚細胞看起來和表現(xiàn)得更年輕，還能使患有早衰癥的老鼠恢復活力，抵抗衰老的跡象，使動物的壽命延長30%。這項早期工作為衰老的細胞驅(qū)動因素以及改善人類健康和壽命的可能治療方法提供了見解。

索爾克基因表達實驗室教授胡安·卡洛斯·伊茲皮蘇亞·貝爾蒙特說:“我們的研究表明，衰老不一定是單向的。”貝爾蒙特是這篇發(fā)表在2016年12月15日《細胞》雜志上的論文的資深作者。“它具有可塑性，經(jīng)過精心調(diào)制，老化可能會逆轉(zhuǎn)。”

隨著現(xiàn)代社會人們壽命的延長，他們罹患與年齡相關疾病的風險也隨之增加。事實上，數(shù)據(jù)顯示，心臟病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的最大危險因素僅僅是年齡。阻止或逆轉(zhuǎn)衰老的一個線索在于細胞重編程的研究。在細胞重編程過程中，四種被稱為山中因子(Yamanaka factors)的基因的表達使科學家能夠?qū)⑷魏渭毎D(zhuǎn)化為誘導多能干細胞(誘導多能干細胞，ipsc)。就像胚胎干細胞的調(diào)用一樣，iPSCs能夠無限分裂，并成為存在于我們體內(nèi)的任何細胞類型。

“我們和其他干細胞實驗室觀察到的是，當你誘導細胞重編程時，細胞看起來更年輕，”研究助理、論文第一作者亞歷杭德羅·奧坎波(Alejandro Ocampo)說。“下一個問題是，我們能否在活體動物身上誘導這種再生過程。”

雖然細胞再生聽起來確實是可取的，但對整個生物體來說，對實驗室細胞起作用的過程不一定是一個好主意。一方面，盡管快速的細胞分裂對胚胎的生長至關重要，但在成人中，這種生長是癌癥的特征之一。另一方面，大量細胞在成人體內(nèi)恢復到胚胎狀態(tài)可能會導致器官衰竭，最終導致死亡。由于這些原因，索爾克團隊想知道他們是否可以通過誘導山中因子在短時間內(nèi)避免癌癥和改善衰老特征。

為了找到答案，研究小組求助于一種名為早衰癥的罕見基因疾病。小鼠和早衰癥患者都表現(xiàn)出許多衰老跡象，包括DNA損傷、器官功能障礙和壽命大幅縮短。此外，在早衰癥小鼠和人類中，負責基因調(diào)控和基因組保護的DNA上的化學標記，即表觀遺傳標記，被過早地失調(diào)了。重要的是，表觀遺傳標記在細胞重編程過程中被修改。

研究小組使用早衰小鼠的皮膚細胞，在短時間內(nèi)誘導山中因子。當他們使用標準的實驗室方法檢測這些細胞時，這些細胞在不喪失其皮膚細胞特性的情況下，顯示出多種衰老特征的逆轉(zhuǎn)。

“在其他研究中，科學家已經(jīng)完全重新編寫了細胞的程序，使其回到類似干細胞的狀態(tài)，”索爾克研究所的助理研究員、共同第一作者普拉迪普·雷迪(Pradeep Reddy)說。“但我們首次表明，通過在短時間內(nèi)表達這些因素，你可以在逆轉(zhuǎn)年齡相關特征的同時保持細胞的身份。”

受到這一結果的鼓舞，研究小組在患有早衰癥的活老鼠的周期內(nèi)使用了相同的短重編程方法。結果是驚人的:與未接受治療的老鼠相比，重編程的老鼠看起來更年輕;他們的心血管和其他器官功能得到了改善，最令人驚訝的是，他們的壽命延長了30%，但沒有患上癌癥。在細胞水平上，這些動物顯示出分子衰老特征的恢復，這不僅在早衰癥中受到影響，在正常衰老中也受到影響。

“這項研究表明，表觀遺傳變化至少在一定程度上推動了衰老，”Salk的另一名研究助理、第一作者之一帕洛瑪·馬丁內(nèi)斯-雷東多(Paloma Martinez-Redondo)說。“這讓我們對哪些途徑可以延緩細胞衰老有了令人興奮的見解。”

最后，索爾克的科學家們把他們的努力轉(zhuǎn)向了正常衰老的老鼠。在這些動物中，山中因子的循環(huán)誘導導致胰腺和肌肉再生能力的提高。在這種情況下，年老老鼠的胰腺和肌肉在重新編程后恢復得更快，這表明細胞重新編程明顯改善了生活質(zhì)量。

“很明顯，老鼠不是人類，我們知道讓一個人恢復活力要復雜得多，”伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特說。“但這項研究表明，衰老是一個非常動態(tài)和可塑的過程，因此比我們之前認為的更容易接受治療干預。”

索爾克的研究人員認為，通過化學物質(zhì)或小分子誘導表觀遺傳變化可能是實現(xiàn)人類再生的最有希望的方法。然而，他們警告說，由于老齡化的復雜性，這些療法可能需要10年才能達到臨床試驗。