位于西雅圖的威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所(IPD)的科學(xué)家創(chuàng)造了一種新的蛋白質(zhì)，模仿關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)蛋白白細(xì)胞介素2(IL-2)的作用。IL-2是一種有效的抗癌藥物，是治療自身免疫性疾病的有效方法，但其毒副作用限制了其臨床應(yīng)用價(jià)值。

在1月10日出版的“ 自然 ”雜志的一篇論文中，研究人員報(bào)告說，他們利用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)在動(dòng)物模型中具有與天然存在的IL-相同的刺激抗癌T細(xì)胞的能力。 2，但不會(huì)引發(fā)有害的副作用。

研究人員表示，這項(xiàng)成就開辟了設(shè)計(jì)基于蛋白質(zhì)的治療癌癥，自身免疫性疾病和其他疾病的新方法。

這種新蛋白質(zhì)被稱為Neo-2/15，因?yàn)槌四７翴L-2的作用外，該蛋白質(zhì)還可以模擬另一種白細(xì)胞介素IL-15的作用，IL-15正在作為另一種可能的抗癌免疫療法進(jìn)行研究。

“人們已經(jīng)嘗試了30年來改變IL-2以使其更安全和更有效，但由于天然存在的蛋白質(zhì)往往不是很穩(wěn)定，這已被證明是非常難以做到的，”該論文的第一作者說。 ，IPD生物化學(xué)家Daniel-Adriano Silva。“Neo-2/15非常小而且非常穩(wěn)定。因?yàn)槲覀儚牧汩_始設(shè)計(jì)它，我們了解它的所有部件，我們可以繼續(xù)改進(jìn)它，使它更加穩(wěn)定和活躍。”

“Neo-2/15具有至少與天然存在的IL-2一樣好或更好的治療特性，但計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)的毒性要小得多，”另一位主要作者，內(nèi)科醫(yī)師Umut Ulge說。 IPD生物化學(xué)家。

IL-2已被用作癌癥患者的最后治療方法，沒有其他治療選擇。對于一些患有晚期黑色素瘤或腎細(xì)胞癌的患者，IL-2可以達(dá)到高達(dá)7%的治愈率。然而，它的使用是有限的，因?yàn)樗荒馨踩??地給予最健康的患者，并且只能在專業(yè)醫(yī)療中心的重癥監(jiān)護(hù)室中使用。

IL-2通過與細(xì)胞表面上的受體結(jié)合而作用于兩種免疫細(xì)胞。IL-2對細(xì)胞行為的影響在很大程度上取決于這些受體相互作用的數(shù)量和性質(zhì)。天然IL-2可以激活具有負(fù)責(zé)抗腫瘤活性的β和γ受體的細(xì)胞，這正是患者想要的。然而，天然IL-2優(yōu)先結(jié)合另一種除β受體和γ受體外還具有α受體的免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞會(huì)引起嚴(yán)重毒副作用和免疫抑制等災(zāi)難性副作用。迄今為止，所有批準(zhǔn)的IL-2療法都不幸地引起這些脫靶細(xì)胞的優(yōu)先活化。

然而，新蛋白質(zhì)不優(yōu)先與有害細(xì)胞結(jié)合。這種新分子能夠激活靶向抗腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)優(yōu)先激活負(fù)責(zé)毒性和免疫抑制的脫靶細(xì)胞。

研究結(jié)果表明，從頭開始設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)可以使生物優(yōu)質(zhì)分子具有增強(qiáng)的治療特性，對幾乎任何結(jié)構(gòu)已知或可預(yù)測的生物分子具有較小的副作用，首席研究員兼研究所所長David Baker說。他是威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。

為了設(shè)計(jì)一種不會(huì)引起這些副作用的抗癌蛋白，研究人員使用了Baker實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的名為Rosetta的計(jì)算機(jī)程序。使用Rosetta，研究人員設(shè)計(jì)他們的蛋白質(zhì)具有結(jié)合并激活I(lǐng)L-2受體β和γ的表面，但不是IL-2受體α，后者是有害細(xì)胞的一部分。

首先，研究人員設(shè)計(jì)了緊湊型蛋白質(zhì)作為支架，用于將兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。然后他們?yōu)化了最佳支架的氨基酸序列。這種努力導(dǎo)致最終的緊密蛋白質(zhì)與天然IL-2完全不同。在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物模型中，它緊密結(jié)合IL-2受體β和γ，激活抗癌免疫細(xì)胞，并減緩腫瘤生長。由于設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)沒有α受體的結(jié)合位點(diǎn)，因此有效劑量的Neo-2/15不會(huì)引起毒副作用。

其他主要作者包括IPD的Shawn Yu和約翰霍普金斯大學(xué)化學(xué)與生物分子工程系的Jamie Spangler。