在小鼠干細(xì)胞中鑒定出兩步控制機(jī)制

科學(xué)家在未分化干細(xì)胞向健康腦細(xì)胞的發(fā)育轉(zhuǎn)變中發(fā)現(xiàn)了兩種不同的控制機(jī)制。這種使用小鼠的基礎(chǔ)研究可能為將來(lái)的神經(jīng)退行性疾病和脊髓損傷的再生醫(yī)學(xué)治療提供信息。

當(dāng)胚胎發(fā)育時(shí)，干細(xì)胞分化成成人需要的所有類型的細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞首先分化為神經(jīng)元或神經(jīng)細(xì)胞，然后分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，支持大腦中的細(xì)胞。隨著胚胎的成熟，神經(jīng)干細(xì)胞失去了產(chǎn)生神經(jīng)元的潛力。

東京大學(xué)的Yukiko Gotoh教授領(lǐng)導(dǎo)著科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，他們確定了神經(jīng)干細(xì)胞如何喪失產(chǎn)生神經(jīng)元潛力的表觀遺傳控制機(jī)制。

“再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)悖論是，神經(jīng)干細(xì)胞在分化成其他細(xì)胞類型時(shí)會(huì)產(chǎn)生更少的細(xì)胞。我們希望培養(yǎng)特定的細(xì)胞類型和大量細(xì)胞，”Gotoh說(shuō)。

所有體細(xì)胞都具有相同的DNA，但是打開(kāi)或關(guān)閉不同的基因以產(chǎn)生不同的細(xì)胞類型。為了了解大腦發(fā)育，研究人員研究了一種叫做多梳抑制復(fù)合物1(PRC1)的蛋白質(zhì)如何控制神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元功能相關(guān)基因的表達(dá)。早期的研究結(jié)果顯示PRC1調(diào)節(jié)干細(xì)胞中的基因表達(dá)，但不知道具體的方式和時(shí)間。

他們從小鼠胚胎的大腦中收集神經(jīng)干細(xì)胞，這些小鼠胚胎在母鼠體內(nèi)生長(zhǎng)，直到胚胎發(fā)育期的中點(diǎn)，或受孕后11天。然后，研究人員將細(xì)胞分成兩組，在體外生長(zhǎng)不同時(shí)期：一組直到它達(dá)到神經(jīng)發(fā)育的早期階段，當(dāng)神經(jīng)元形成時(shí)，另一組直到細(xì)胞變成星形膠質(zhì)細(xì)胞的晚期階段。

“神經(jīng)干細(xì)胞必須跟蹤自己的日歷。即使在體外生長(zhǎng)，它們也能正常分化為神經(jīng)元，然后進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，”Gotoh說(shuō)。

研究人員發(fā)現(xiàn)PRC1通過(guò)在大腦發(fā)育的早期階段添加一種稱為泛素的分子的活動(dòng)來(lái)抑制與神經(jīng)元功能相關(guān)的基因，其中神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)元。然后，在大腦發(fā)育的后期，當(dāng)干細(xì)胞轉(zhuǎn)向產(chǎn)生星形膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，泛素添加活性變得不必要。相反，PRC1在后期成為這些基因的簇(聚合物)。

PRC1在早期階段短暫地抑制與神經(jīng)元功能相關(guān)的基因，但在腦發(fā)育的后期永久地抑制。

了解大腦發(fā)育的兩個(gè)不同階段的不同控制機(jī)制可能為研究人員提供操作神經(jīng)干細(xì)胞的新工具。該結(jié)果還可以幫助開(kāi)發(fā)改變細(xì)胞類型的方法：例如，從成年患者中收集星形膠質(zhì)細(xì)胞并將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌纳窠?jīng)元。

了解大腦如何首先發(fā)展不同的細(xì)胞類型有助于研究人員想象如何設(shè)計(jì)神經(jīng)退行性疾病的治療方法，如阿爾茨海默病，帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS或Lou Gehrig病)，當(dāng)這些細(xì)胞受損時(shí)?？茖W(xué)家也可以使用相同的信息來(lái)治療身體其他部位的神經(jīng)元損傷，包括脊髓損傷和其他疾病。

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