·156·實用肝臟病雜志圓園19年3月第22卷第2期JPracHepatol，.22No.2

·專家論壇·

酒精性肝病治療研究進展

孫韜華，劉振勝，辛永寧

【關鍵詞】酒精性肝病；治療；研究進展

DOI：10.3969/.1672-5069.2019.02.002

Treatmentofalcoholicliverdisease

266000，ShandongProvince，China

【Keywords】Alcoholicliverdisease；Treatment；Progress

SunTaohua，LiuZhensheng，palHospital，Qingdao

酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是長

期大量飲酒導致的肝臟疾病，包括脂肪肝、酒精性

肝炎（alcoholichepatitis，AH）、肝纖維化和肝硬化

等。嚴重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細胞壞死，甚至引起

肝功能衰竭。2018年，美國胃腸病學院（ACG）發(fā)布

酒精性肝病診治臨床指南[1]，中華醫(yī)學會肝病學會

脂肪肝和酒精性肝病學組亦對酒精性肝病防治指

南進行了更新[2]。本文將結合指南對酒精性肝病治

療方面最新研究進展進行介紹。

酒精性肝病的治療原則是：戒酒和營養(yǎng)支持，

減輕酒精性肝病的嚴重程度，改善已存在的繼發(fā)性

營養(yǎng)不良和對癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥[2]。

1戒酒

飲酒是ALD患者疾病進展和長期預后的決定

性因素，完全戒酒是治療各種ALD的基礎。巴氯芬

可輔助戒酒，用于ALD患者安全性良好[1]；阿坎酸和

口服納曲酮可改善酒精使用障礙患者的飲酒狀況，

但與安慰劑相比，接受阿坎酸治療的患者焦慮、腹

瀉和嘔吐的風險更高；納曲酮治療的患者出現頭

暈、惡心和嘔吐的風險較高[3]；有嚴重戒斷癥狀者，

2]可使用苯二氮卓類藥物[1，。除藥物外，也可使用行

生素C、維生素K和葉酸等[2]。對于嚴重AH患者，

每日攝入熱量<21.5kcal·kg-1的患者較高熱量攝

入者病死率高，其日常蛋白質攝入量應為1.2～

1.5g·kg-1，熱量應攝入35kcal·kg-1，需補充維生

素B1和B族復合維生素，血漿代用品優(yōu)先選擇白

蛋白[1]。此外，還應根據病情需要補充鋅等微量元

素，例如，多項研究表明，缺鋅與ALD的很多臨床

癥狀密切相關，如肢端皮炎、厭食、夜視受損等[4]；

低鋅與肝損傷進展相關[5]；對酒精性肝硬化患者補

充硫酸鋅可減輕酒精性肝硬化患者肝纖維化，改

7]善肝功能，降低肝癌發(fā)病風險[6，。

2.1維生素D酗酒是骨質疏松的危險因素。據報

道，ALD患者骨量減少者的比例為34%～48%，骨

質疏松者的比例為11%～36%[8]，90%酒精性肝硬化

[9]患者缺乏維生素D（<80nmol/L）。Savietal[10]研究

發(fā)現，酒精肝硬化患者維生素D水平較高者

Child-Pugh評分較低。每日服用維生素D1000IU，6

個月內Child-Pugh分級可顯著改善。

2.2飲食油脂在動物實驗中證實，添加飽和長鏈

脂肪酸（80-S氫化大豆甘油酯）有利于恢復腸道菌

平衡，減少小鼠ALD病損[11]?？煽捎停ǜ缓L鏈飽

和脂肪酸）和中鏈甘油三酯（僅含中鏈飽和脂肪酸）

可減輕酒精導致的肝損傷和新陳代謝紊亂[12]。飽和

脂肪酸（牛油+中鏈甘油三酯油）飲食可對酒精導

致的腸肝損傷起到保護作用，而非飽和脂肪酸（玉

米油/亞麻油酸）會加劇損傷[13]。

2.3支鏈氨基酸在飲食中添加一種特定的氨基酸

制劑可減少ALD小鼠肝組織脂肪蓄積，并減輕肝細

胞線粒體功能障礙[14]。

為干預的方法輔助戒酒。

2營養(yǎng)支持

ALD患者需良好的營養(yǎng)支持，應在戒酒的基礎

上提供高蛋白、低脂飲食，并注意補充維生素B、維

作者單位：266000山東省青島市市立醫(yī)院

第一作者：孫韜華，女，32歲。E-mail:sun_taohua@

通訊作者：辛永寧，E-mail:xinyongning@

實用肝臟病雜志圓園19年3月第22卷第2期JPracHepatol，.22No.2·157·

3治療藥物研發(fā)進展

在2018年更新的酒精性肝病防治指南中，主

要列舉了以下幾類藥物治療：①糖皮質激素可改善

重癥酒精性肝炎患者28d生存率，但對90d和

半年生存率改善效果不明顯；②美他多辛可加速酒

精從血清中清除，有助于改善酒精中毒癥狀、酒精

依賴以及行為異常，從而提高生存率；③S-腺苷蛋

氨酸可以改善ALD患者的臨床癥狀和血清生物化

學指標。多烯磷脂酰膽堿可防止ALD患者組織學

惡化的趨勢。甘草酸制劑、水飛薊素類和還原型谷

胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護肝

細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生物

化學指標。雙環(huán)醇治療也可改善酒精性肝損傷。

ACG發(fā)布的指南指出，確切有效的治療方法是糖皮

質激素和營養(yǎng)支持，可能有效的藥物包括已酮可可

堿、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）和粒

細胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulating

factor，G-CSF），同時明確指出腫瘤壞死因子α抑

制劑、抗氧化劑混合物和維生素E、肝細胞分裂素

胰島素和胰高血糖素、合成類固醇）和丙硫氧嘧啶

對AH無效。

除上述常規(guī)治療藥物外，國內外針對ALD患者

的治療進行了許多新的研究和探索。

3.1針對腸道微生物的治療在正常情況下，腸內

微生物產生的內毒素（lipopolysaccharide，LPS）只有

極少量能通過門靜脈進入肝臟，被肝臟清除。但飲酒

破壞腸道上皮屏障，導致腸道滲透性增強，從而使進

入肝臟的LPS增多，LPS可通過激活TOLL樣受體4

toll-likereceptor4，TLR4）引發(fā)炎癥反應。腸球菌

的過度生長也會促進ALD病情發(fā)展[15-17]。因此，腸道

微生物系在ALD發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。

通過調節(jié)腸道微生物改善ALD是目前的研究熱點。

一項雙盲、安慰劑對照研究[18]考察了酒精性肝

硬化患者服用養(yǎng)樂多400的效果，發(fā)現養(yǎng)樂多400

可調節(jié)腸道菌，改善肝功能。韓國紅參、漆酚（從

漆樹科植物中提取的一種油）及益生菌（鼠李糖

桿菌R0011和嗜酸桿菌R0052）可顯著降低ALD

模型小鼠體內的TLR4水平，改善酒精介導的脂肪

變性，可作為抗ALD的潛在藥物[19]。以非吸收性抗

生素（多粘菌素B和新霉素）修復腸內微生態(tài)平衡

可減輕模型小鼠ALD[20]。在ALD模型小鼠，腸道微

生物系的改變導致了膽汁酸的腸肝循環(huán)紊亂，腸

內膽汁酸受體活性降低，血漿膽汁酸增加[21，22]。給小

鼠灌胃腸道專屬性膽汁酸受體激動劑fexaramine，

可減輕酒精導致的肝損傷。一項考察利福昔明（一

種機體難以吸收的抗生素，在腸道內發(fā)揮廣譜抗菌

作用）改善酒精性肝纖維化的隨機對照臨床研究正

在進行中[23]。評價富含抗-LPS抗體的超免疫牛初

用于嚴重AH患者的安全性和有效性的隨機、安慰

劑對照臨床研究亦正在開展[24]。若此兩項研究能得

到預期的結果，可能會為ALD的治療開辟出一條全

新的治療路徑。

近期有研究表明[25]，長期飲酒可導致腸內真菌

生長異常（腐質霉屬、鐮刀菌屬、曲霉屬顯著增加，

而念珠菌屬減少），抑制這些細胞生長可減輕小鼠

ALD病變特征，而敲除小鼠腸HIF-1α基因可誘導

腸道微生態(tài)失調和屏障功能障礙，從而加劇酒精性

肝病[26]。

3.2針對免疫細胞的研究肝臟枯氏細胞（Kupffer

cells，KCs）、中性粒細胞等免疫細胞在ALD的發(fā)病

過程中發(fā)揮著重要的作用[24]。但它們的作用具有多

重性，例如，一方面，耗竭KCs可顯著減少ALD模

型小鼠的肝損傷；另一方面，活化KCs能促進肝部

分切除后的肝臟再生[27，28]，意味著其在修復酒精導

致的肝損傷過程中也有可能發(fā)揮作用。中性粒細胞

的作用有些類似。因此，單純抑制免疫細胞的功能

是不可取的，應從恢復免疫細胞功能、避免過度的

炎癥反應入手，例如，選擇應用可從骨髓動員中性

粒細胞的G-CSF注射等。Singhetal[29]將46例嚴重

酒精肝炎患者隨機分成兩組，一組接受標準治療聯

合G-CSF治療，另一組僅接受標準治療。結果顯

示，G-CSF可安全有效地改善重癥AH患者的肝功

能，提高90d生存率。之后，該團隊考察了標準療

法、標準療法聯合G-CSF和標準療法聯合G-CSF

和NAC對于重癥AH患者的療效[30]，結果顯示應用

G-CSF組和G-CSF聯合NAC組90d生存率顯著

高于標準治療組，G-CSF組終末期肝病模型

MELD）積分下降顯著高于標準療法組，而在

G-CSF的基礎上加用NAC并未額外獲益。ACG指

南將G-CSF列為治療AH可能有效的藥物，因而

G-CSF的療效尚需進一步考察。另有研究發(fā)現[31，32]，

粘膜相關固定T細胞（mucosa-associatedinvariant

Tcells，MAIT）在重癥AH患者體內數量減少，可能

會導致患者的細菌感染風險增加，MAIT細胞有可

（

（

（

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能成為治療酒精性肝疾病的一個新的靶點。

3.3針對炎癥因子的研究促炎細胞因子和趨化因

子在ALD發(fā)病機制中也發(fā)揮重要的作用[33]。例如，

白介素-1（interleukin-1，IL-1）在肝功能障礙、細胞

壞死和細胞凋亡以及產生可導致纖維化/肝硬化的

細胞外基質蛋白的過程中均發(fā)揮作用[34]。動物實驗

表明，使用IL-1受體拮抗劑可明顯減弱ALD動物

組織炎癥、脂肪變性及肝損傷。因此，IL-1受體拮抗

劑有可能成為治療ALD的藥物[35]。目前，美國有兩

項IL-1抑制劑用于AH的臨床研究正在進行當中，

療效值得期待[24]。

3.4針對miRNA的研究KCs中的一種miRNA-

miRNA181b-3p及其靶標輸入蛋白α5參與KCs

中TLR4信號通路的調節(jié)，在ALD小鼠中表達異

常[36]。一種分子量約為35KD的透明質酸（HA35）可

修復此種異常，對酒精導致的肝損傷和腸損傷有保

護作用。miRNA-233對于ALD患者中性粒細胞浸

潤起到重要的調節(jié)作用[37，38]。AH患者miRNA-182

上調最明顯，在膽汁酸蓄積和炎癥反應中發(fā)揮著重

要的作用[39]。分析認為，miRNAs可作為治療肝臟疾

病的一個新的靶點[40]。

3.5中藥材提取物諸多研究者從中藥材中提取有

效物質，開展ALD治療效果的研究。例如，從荔枝

果肉中提取的酚醛樹脂可減輕ALD小鼠肝細胞線

粒體功能紊亂[41]，調節(jié)腸道菌失調，緩解肝臟炎

癥，從而減輕酒精性肝損傷。補充枸杞多糖可以通

過抑制硬脂酰輔酶A脫氫酶1改善雌性小鼠酒精

性肝損傷。玉木耳多糖可通過多種代謝通路對抗

ALD，保護肝功能。此外，研究表明，柚皮苷、甘草酸、

天麻素、白靈菇菌絲多糖、丹參、海藻寡糖等對ALD

均有一定的調節(jié)作用。但目前上述研究均僅限于動

物實驗階段，在中的安全性及有效性仍屬未

知。

ALD是世界性的難題，戒酒是最基本的治療措

施，營養(yǎng)支持也非常重要。是否需要藥物治療，用哪

些藥物進行干預，則需根據患者病情，采取個體化

治療。在ALD的臨床治療過程中應注意，不宜同時

應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥

物間相互作用而引起不良反應。此外，ALD患者肝

臟常伴有肝纖維化的病理學改變，故應重視抗肝纖

維化治療。同時，應積極處理酒精性肝硬化的并發(fā)

癥，例如食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性細菌

性腹膜炎、肝性腦病和肝細胞癌等。

除藥物治療外，嚴重酒精性肝硬化患者可考慮

接受肝移植。在美國，ALD已取代丙型肝炎，成為肝

移植的主要原因?；颊咴诮邮芤浦睬?，需評估戒酒

狀態(tài)，還需對并發(fā)癥、營養(yǎng)狀況等進行評估，而移植

術后的康復追蹤，需精神學、心理學、移植團隊等專

家的共同參與。

為解決ALD這一難題，國內外研究者不斷在探

索疾病發(fā)生機制，開發(fā)新的動物模型和新的生物標

志物，追求更準確的診斷技術。相信隨著對疾病認

識的提高，治療方法也會不斷發(fā)展，最終使更多患

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（收稿：2019-01-02）

（本文編輯：陳從新）