絕經(jīng)后婦女的性功能障礙

安慰劑—對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述

女性性功能障礙(FSD)是一種常見的影響許多婦女生活質(zhì)量的臨床疾病。FSD被界定為

持久性的或重復(fù)出現(xiàn)的減少性沖動(dòng)或?qū)π曰顒?dòng)厭惡、難以引起或無能力達(dá)到高潮，并在

時(shí)疼痛的疾病。FSD的起因是多因素的，包括絕經(jīng)后婦女的激素改變以及心理問題，如

緊張、疲勞和憂郁。根據(jù)(美國)全國健康和社會(huì)生活調(diào)查，有近50%的美國婦女患有。

然而，直到最近，對(duì)于FSD很少做過臨床研究，因此我們對(duì)此疾病的知識(shí)和理解是有限

的。對(duì)婦女性功能的測(cè)定從來都不是一件容易的工作。為建立有關(guān)診斷FSD的生理學(xué)和主觀

的最終論點(diǎn)，已用不同的試驗(yàn)方法花費(fèi)了幾年的時(shí)間。三年前，一種新的分類和診斷方法已

由美國泌尿疾病統(tǒng)一意見專門小組基金會(huì)建立起來。其后，這種經(jīng)過改進(jìn)的擴(kuò)展了的方法被

婦科學(xué)家和心理學(xué)家應(yīng)用于診斷患FSD的婦女。由于FSD的復(fù)雜性，明確界定造成此疾患的

主要因素以及建立有意義的治療步驟往往遇到困難?！?/p>

近年來，對(duì)婦女健康問題的關(guān)心加上現(xiàn)代技術(shù)和診斷的進(jìn)展，給內(nèi)分泌學(xué)、心血管、神

經(jīng)病學(xué)以及有關(guān)系列婦女反應(yīng)的生殖器變化，帶來了新的見識(shí)。幾位研究者已發(fā)現(xiàn)，女性性

反應(yīng)周期是由神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的血管和無血管平滑肌松弛發(fā)起的，結(jié)果引起了盆腔血流、

潤(rùn)滑度、和充血的增加。業(yè)已證明，這些機(jī)制是由神經(jīng)肌肉和血管充血的聯(lián)合作用

而調(diào)解的，所有這些在保持正常性功能中起決定性作用。因此，所有干擾正常性反應(yīng)的生理

學(xué)和心理學(xué)的損傷都可導(dǎo)致FSD?！?/p>

FSD是一個(gè)有許多決定因素的多原因疾病。在所有婦女中不管生物學(xué)年齡、任何慢性醫(yī)

學(xué)疾病，特別是高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈粥樣硬化和血管病、抑郁癥、以前的盆

腔損傷、現(xiàn)時(shí)的腹部損傷、神經(jīng)疾患、免疫學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)的疾患、脊柱損傷和多發(fā)性硬化都

可引起FSD。不要忘記用藥治療上述疾病的消極影響。另外，性傳播疾病，特別是那些與疼

痛有關(guān)的性傳播疾病，都可引起性功能的降低?；枷佟m頸癌或子宮內(nèi)膜癌的婦女可以降

低性功能。患盆腔惡性腫瘤的婦女可能有、膀胱壁的纖維性變，因此，有擴(kuò)散的泌尿生

殖道癥狀和與纖維性變和血管機(jī)能不全相關(guān)的性功能障礙的主訴。最后，暴露在放療和化療

下的有惡性腫瘤的婦女以及卵巢功能低下或早熟的卵巢衰竭的婦女也可能引起FSD?！?/p>

我們完成了一項(xiàng)治療FSD的隨機(jī)和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)的系統(tǒng)回顧。我們的目的是確

定sildenafilcitrate、不同復(fù)方的激素替代療法(HRT)和7-甲異炔諾酮(tibolone)對(duì)絕經(jīng)

后婦女患FSD的療效。我們?cè)诖司C述中只包括隨機(jī)和安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為這些

研究設(shè)計(jì)對(duì)FSD的臨床研究是最有價(jià)值的。測(cè)定不同藥品配方對(duì)性活動(dòng)的次數(shù)、滿意度和性

欲高潮的效果必須對(duì)比安慰劑的“效果”而加以計(jì)算，因?yàn)榛糉SD的婦女也有高的安慰劑反

應(yīng)。隨機(jī)也是很重要的，因?yàn)樵诨糉SD的絕經(jīng)后婦女中有許多可能的混雜變量，它們包括年

齡(早和晚絕經(jīng)后的婦女)、一般健康狀況、服用或不用HRT、社會(huì)地位、教育水平以及文化

和宗教信仰的差別等?！?/p>

材料及方法

用計(jì)算機(jī)檢察了在MEDLINE/HealthSTAR、PubMed＠UCSF、GallenⅡ和EMBASE上發(fā)

表過的文章。追溯了從1990年1月至2002年2月雜志上發(fā)表過的文章并復(fù)習(xí)內(nèi)容，使用文

章的參考文獻(xiàn)以確定其他有興趣的文章。另外，我們還手工檢索了會(huì)議錄和已發(fā)表文章的文

獻(xiàn)目錄?！?/p>

由于此篇綜述的目的是概述不同療法對(duì)絕經(jīng)后婦女患FSD的效果，所以我們?nèi)サ袅藢?duì)絕

經(jīng)前婦女的試驗(yàn)、非隨機(jī)和公開標(biāo)簽(Open-labeled)的研究、回顧分析和未特別說明使用安

慰劑的試驗(yàn)。我們也去掉了非藥物治療、刺激的方法、用水濕潤(rùn)和用潤(rùn)滑劑的文章?！?/p>

SildenafilCitrate治療絕經(jīng)后婦女患FSD的效果

sildenafilcitrate曾開處方給1000多病人，用以治療性功能障礙。sildenafil是首

選的磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑。第一個(gè)信使分子一氧化氮(NO)是在鈣流入和NO合成酶活化

之后產(chǎn)生于神經(jīng)末梢。NO是從血管內(nèi)皮或從某些類型的非腎上腺素能、非膽堿能的神經(jīng)釋

放出來的。然后，NO從神經(jīng)中擴(kuò)散到連接后的細(xì)胞內(nèi)，并通過鳥苷酸環(huán)化酶首先作用于一

種增加環(huán)鳥苷酸(cGMP)的觸發(fā)器上，這是第二個(gè)信使分子。提高cGMP水平引起鈣流入海綿

體的平滑肌內(nèi)(它存在于龜頭和頭內(nèi))，其后肌肉松弛。sildenafil通過抑制PDE-5的

活性促進(jìn)，它能使3′、5′cGMP蓄積在海綿體內(nèi)。尤其是sildenafil為結(jié)合到酶的催

化位點(diǎn)上與cGMP競(jìng)爭(zhēng)。在這方面，sildenafil在對(duì)NO或硝酸鹽的反應(yīng)中通過進(jìn)一步增加

海綿平滑肌的cGMP水平促進(jìn)松弛。口服sildenafil后的血清峰值在一小時(shí)內(nèi)達(dá)到，且此藥

的半衰期為4　5小時(shí)。因此，sildenafil必須在前30～60分鐘時(shí)服用?！?/p>

幾項(xiàng)試驗(yàn)已表明sildenafil對(duì)功能不良(ED)男人的效果是與前列腺手術(shù)、放射療

法、糖尿病或某些神經(jīng)和血管疾病有關(guān)聯(lián)。雖然幾乎已有800篇sildenafil和性功能的文

章發(fā)表，但我們只發(fā)現(xiàn)一篇患FSD絕經(jīng)后婦女中的sildenafilRCT的文章?！?/p>

這項(xiàng)sildenafil的效果試驗(yàn)對(duì)我們的綜述是合格的。此試驗(yàn)是在患女性喚起障礙(FSAD)

的婦女中與安慰劑對(duì)比，評(píng)價(jià)sildenafil的有效性和安全性。此試驗(yàn)的結(jié)果是基于幾項(xiàng)調(diào)

查表，結(jié)果證明sildenafil并不能改善患FSAD婦女中的性反應(yīng)(表1)。然而，這種治療有

很好的耐受性，且沒有嚴(yán)重的不良事件報(bào)告。關(guān)于sildenafil對(duì)患FSD婦女的性反應(yīng)療效

的明確結(jié)論，需要建立在其他大型RCTs中，應(yīng)用心理學(xué)和生理學(xué)測(cè)定對(duì)治療的反應(yīng)對(duì)比安

慰劑的效果而得出?！?/p>

表1SildenafilCitrate及HRT對(duì)絕經(jīng)后婦女性功能的療效

參考資料研究　設(shè)計(jì)人數(shù)　年齡持續(xù)　時(shí)間　(周)受試者特征　/療法測(cè)定方法性功

能的改變

Sildenafil　Citrate　Rasson等　(2000)　隨機(jī)安慰劑對(duì)照　583　(15～55歲)　　

12患FSAD婦女；Sidenafil(10，50或100mg)與安慰劑組對(duì)比?！　⌒怨δ苷{(diào)查表，生活

滿意程度調(diào)查和性活動(dòng)的經(jīng)歷記錄。Sidenafil并不能改善FSAD婦女的性反應(yīng)。　　

HRT(雌、　孕激素)　Sherwin等　(1991)　　隨機(jī)安慰劑對(duì)照　48　(47～57歲)48　

　絕經(jīng)后的健康婦女被分配到4個(gè)組：A組和C組接受0　625或1　25mg的CEE(1～25/

天)和5mg的醋酸孕酮(15～25天)；B組和D組分別接受0　625或1　25mg　CEE(1～25

天)和安慰劑(15～25天)。調(diào)查表(每天標(biāo)示停經(jīng)進(jìn)展的程度包括性要求，絕經(jīng)的指標(biāo))。使

用HRT的婦女(治療周期的頭2周)明顯地增加了性要求(P＜0　05)和性喚起(P＜0　02)，

與不服用激素4周時(shí)對(duì)比(P＜0　05)。　

HRT(雌　激素-雄激　素)Sarrel　等(1998)　隨機(jī)、雙盲、單盲后，安慰劑對(duì)照期20　(45～

55歲)　12　絕經(jīng)后的健康婦女；酯化的雌激素1　25mg單獨(dú)用或與2　5mg甲基睪酮合

用，每天一次，以安慰劑為對(duì)照?！　　?/p>

YateMidife調(diào)查詢向表。用雌激素—雄激素療法，僅以雌激素作對(duì)比及以安慰劑基線對(duì)比，

顯著地改善了(P＜0　05)和次數(shù)(P＜0　01)。用任何治療方法對(duì)性高潮、潤(rùn)

濕度和困難都無改變。

Shifren等　(2000)　　隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)75　(31～56歲)　12　　卵巢切除

術(shù)和子宮切除術(shù)的婦女，雌激素(0　625mg/天)和透皮睪酮(150μg　/天或300μg/天)以

安慰劑為對(duì)照。　婦女性功能的主要指標(biāo)，心理學(xué)的一般生活美滿的指標(biāo)?！　?/p>

睪酮(300μg/天)增加性活動(dòng)次數(shù)和快感性高潮(P＝0　03)與安慰劑對(duì)比。睪酮(300

μg/天)以安慰劑對(duì)比改善影響性功能問題的評(píng)分(P＝0　07)。FSAD女性性喚起障礙；CEE

結(jié)合的馬雌激素

患FSD絕經(jīng)后婦女的HRT　

絕經(jīng)后婦女性功能的降低部分是由于絕經(jīng)后雌激素和雄激素衰竭而引起。因絕經(jīng)引起的

雌激素減低是更年期癥狀如萎縮、熱潮紅、困難和夜間覺醒等的一個(gè)主要原因。幾

項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告雌激素替代療法(ERT)能夠改善絕經(jīng)后婦女的。然而，僅有一項(xiàng)這樣的

試驗(yàn)是隨機(jī)的和有安慰劑對(duì)照的，因此有資格包括在本綜述里。此項(xiàng)試驗(yàn)研究了雌激素和孕

激素對(duì)健康的絕經(jīng)后婦女的、性喚起的效果并以安慰劑為對(duì)照(表1)。sherwin已發(fā)現(xiàn)

絕經(jīng)后婦女在用ERT幾周時(shí)與未給予治療的時(shí)間相比較，明顯地改善了和性喚起。然而，

在此試驗(yàn)里未做過性動(dòng)和高潮次數(shù)的評(píng)價(jià)。缺少單一的安慰劑組(在“雌激素-孕酮”和

“雌激素-安慰劑”小組之間做過比較)，有礙于做出雌激素對(duì)絕經(jīng)后婦女性功能作用的結(jié)論。

絕經(jīng)引起的雄激素下降可能對(duì)肌肉的消耗、骨質(zhì)疏松、能量丟失、情緒的改變和憂郁、

降低起到一定的作用并最終損害性功能。絕經(jīng)后，腎上腺素和卵巢雄激素包括脫雄甾酮

(DHEA)，DHEA硫酸鹽、雄烯二酮和睪酮的生產(chǎn)下降。另外，用ERT治療的絕經(jīng)后婦女有性

激素結(jié)合球蛋白(SHBG)增加，它能減少游離睪酮量?！?/p>

幾名研究者曾報(bào)告用復(fù)方雌激素和外源性睪酮治療絕經(jīng)后婦女，她們的性功能改善程度

超過了只用雌激素的效果。然而，我們已發(fā)現(xiàn)僅有兩項(xiàng)絕經(jīng)后婦女的雌激素-雄激素替代療

法的效果試驗(yàn)合乎納入本綜述的條件(表1)。第一項(xiàng)試驗(yàn)，復(fù)方雌激素-雄激素替代療法與

單用雌激素療法相比較明顯地增加了性感覺、性要求和的次數(shù)，但未改變性幻想的次數(shù)、

潤(rùn)滑度和時(shí)疼痛。在所有評(píng)價(jià)性功能的重要變量中樣本規(guī)模(20個(gè)人)限制了檢測(cè)

顯著性差異的力度。此外，在此試驗(yàn)中未報(bào)告副作用和退出率。第二項(xiàng)試驗(yàn)，用透皮睪酮(150

μg/天和300μg/天)治療的婦女與安慰劑組相比，性功能有顯著的改善。較高劑量的睪酮

引起了性活動(dòng)和性高潮頻率的評(píng)分進(jìn)一步增加。有趣地是安慰劑組婦女的性功能與接受睪酮

的婦女相比有很強(qiáng)的反應(yīng)。與睪酮替代療法有關(guān)的副作用如多毛癥、面部痤瘡、激動(dòng)和頭

排液，導(dǎo)致24%的參加研究者退出這一試驗(yàn)?！?/p>

7-甲異炔諾酮對(duì)絕經(jīng)后婦女性功能的作用

7-甲異炔諾酮(tibolone)是一個(gè)合成類固醇，它在預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松和治療包括性

功能降低的更年期癥狀中，起到特殊的作用。歐加農(nóng)制藥公司生產(chǎn)的tibolone在歐洲至少

已使用了20年以上。它在美國尚不能買到，但是最近正在進(jìn)行一項(xiàng)tibolone對(duì)絕經(jīng)后婦女

療效的RCT。tibolone有組織-特異的雌激素、孕激素和雄激素的特性。尤其是服用后

tibolone很快就代謝為3β-OH-tibolone和3α-OH-tibolone化合物，此化合物以不活躍

的硫酸化形式出現(xiàn)在房組織中。3α和3β-OH-代謝產(chǎn)物單獨(dú)結(jié)合到雌激素受體上，反之，

△4-異構(gòu)體對(duì)孕激素和雄激素受體有親和力，但與雌激素受體無親和力。tibolone的△4-

異構(gòu)體直接從tibolone形成或是從3β-OH-代謝產(chǎn)物形成。這種異構(gòu)體刺激雄激素受體并

在改善絕經(jīng)后婦女的性功能上可能起到重要作用。這似乎是可能的，因?yàn)橐炎C明睪酮能增強(qiáng)

和性活動(dòng)的次數(shù)，且tibolone可能有內(nèi)在的雄激素活性。　

我們發(fā)現(xiàn)了tibolone對(duì)絕經(jīng)后婦女性功能的效果與安慰劑效果相比較的兩個(gè)試驗(yàn)(表

2)。近20年以前，Nevinny-Stickel報(bào)告，絕經(jīng)后婦女在服tibolone時(shí)的，對(duì)比安慰

劑沒有顯著差異。然而，性功能不是此試驗(yàn)的目的；只評(píng)價(jià)了。另外，此試驗(yàn)的樣本規(guī)

模小(35例)，沒有淘汰周期(washoutperiod)，也未報(bào)告退出率。由于此試驗(yàn)的太多局限

性，有關(guān)性功能最后結(jié)果的解釋是無意義的。最近進(jìn)行了安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)，特別對(duì)絕經(jīng)后

的健康婦女，用tibolone治療3個(gè)月測(cè)定性功能與安慰劑對(duì)比。根據(jù)對(duì)比試驗(yàn)的結(jié)果，

tibolone顯著地改善了性功能的生理狀況，例如血流和潤(rùn)濕度，以及主觀估量例如性

要求和性喚起。然而，性功能的出現(xiàn)率、性活動(dòng)的提議和拒絕以及高潮，當(dāng)與安慰劑比

較時(shí)都無變化。亞組的小樣本規(guī)模(38例)可能減少了檢測(cè)兩組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的力度。　

最后，tibolone對(duì)比HRT，對(duì)絕經(jīng)后婦女性功能的療效還需要另在其他的隨機(jī)和安慰劑

控制試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過在睪酮濃度很低且明顯低下的婦女中，增加游離睪酮，以確

定tibolone是否能改善性功能將是很重要的?！?/p>

評(píng)論美國有近50%的絕經(jīng)后婦女有FSD，這些婦女很多人尋求醫(yī)學(xué)咨詢。雖然在絕經(jīng)后婦

女中FSD的患病率很高，但是有關(guān)治療的信息卻很有限。另外，實(shí)際使用過的許多治療方法

沒有得到足夠證據(jù)的支持。我們做檢查并不僅僅包括絕經(jīng)后婦女用sildenafil、HRT或

tibolone治療的RCTs；我們也檢查了可用于治療FSD的其他藥物方面的證據(jù)。出人意外地，

我們未曾發(fā)現(xiàn)任何其他試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上是隨機(jī)的、雙盲和安慰劑-對(duì)照的能附合納入我們綜述

的條件?！?/p>

表2tibolone對(duì)絕經(jīng)后婦女性功能的療效

參考資料研究　設(shè)計(jì)人數(shù)　年齡持續(xù)　時(shí)間　(周)解受試者特征測(cè)定方法性功能的

改變

Nevinny-　Sticke　(1983)　隨機(jī)，雙盲安慰劑對(duì)照互換試驗(yàn)35　(48～69歲)　16周/

　時(shí)期　　絕經(jīng)后健康婦女；tibolone(2　5mg/天)與安慰劑對(duì)比。　絕經(jīng)癥狀評(píng)分(0～3

分)，也測(cè)定丟失。與安慰劑對(duì)比無顯著差異。　

Laan等　(2001)隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照，交義試驗(yàn)　38?。?5歲　12絕經(jīng)后的健康婦

女；tibolone(2　5mg/天)與安慰劑對(duì)比?！　PA性功能調(diào)查表和每天記日記　　　　　

　　Tibolone增加VPA水平(P＜0　001)，性喚起能力(P＜0　01)，性幻想(P＜0　03)

性要求(P＝0　08)，潤(rùn)濕(P＜0　001)，與安慰劑對(duì)比。與安慰劑對(duì)比，次數(shù)，

性活動(dòng)提議和高潮無變化。

VPA有節(jié)奏跳動(dòng)的幅度。

關(guān)于不同藥物對(duì)絕經(jīng)后婦女性功能的療效有幾種假說。第一種，幾項(xiàng)研究已證明選擇性

的雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，例如raloxifine或它莫西勞能改善有關(guān)健康生活的質(zhì)量。因

此，SERMs也有可能改善絕經(jīng)后婦女的和性功能。然而，我們未曾發(fā)現(xiàn)過SERM對(duì)絕經(jīng)

后婦女性功能有療效的任何發(fā)表過的RCTs。另一種假說是，任何增加NO合成的藥物，例如

L-精氨酸，也可能改善性功能，因?yàn)樵谀腥酥械膸醉?xiàng)研究已證明NO是一種性功能的重要信

使。但我們沒有發(fā)現(xiàn)有關(guān)L-精氨酸對(duì)患FSD的絕經(jīng)后婦女的性功能有療效的任何RCTs。另

外，腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑，例如酚妥拉明、氯壓定和mitrazapine通過增加盆腔血流、增

進(jìn)性喚起和性滿足可能影響性功能。再者，我們也未發(fā)現(xiàn)在有關(guān)患FSD的絕經(jīng)后婦女中評(píng)估

性功能的這些藥物方面的任何RCTs。最后，研究還證明前列腺素E　1(PGE　1)刺激環(huán)腺

苷-磷酸的產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，因此也可能增進(jìn)性功能。PGE　1在功能低下的

男人中進(jìn)行過試驗(yàn)，但沒有評(píng)價(jià)在患FSD的絕經(jīng)后婦女中使用PGE　1的已發(fā)表的RCTs資

料?！?/p>

本綜述的局限性是因?yàn)槲覀兯ǖ膸醉?xiàng)RCTs之間有很大的方法學(xué)差異，實(shí)際上我們

沒想去做薈萃分析。性功能的測(cè)定(性要求、性喚起、的次數(shù)、高潮的變化)，是應(yīng)

用不同的評(píng)分和不同的標(biāo)度進(jìn)行的。另外，試驗(yàn)在有關(guān)病人的年齡(自然絕經(jīng)對(duì)手術(shù)絕經(jīng)婦

女)、測(cè)定的方法、人和納入及排除的標(biāo)準(zhǔn)都有差異?！?/p>

概括地說，僅有六項(xiàng)RCTs在患FSD的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行了不同方劑治療效果的評(píng)價(jià)。

不過由于這些試驗(yàn)受到很多限制，仍然不知道患FSD絕經(jīng)后婦女的那一個(gè)組能從

Sildenafil、HRT或tibolone的療法中得到最大好處。另外，睪酮替代療法的副作用還應(yīng)

該在較大規(guī)模的RCTs中對(duì)照安慰劑的效果進(jìn)行評(píng)估。最后，關(guān)于治療婦女FSD的最終結(jié)論

尚需要在另外的大規(guī)模樣本和較長(zhǎng)時(shí)間的RCTs中確定。最近，許多研究者們?yōu)榇_定不同藥

物對(duì)絕經(jīng)后婦女性功能的效果進(jìn)行了一些試驗(yàn)，或許他們將提供一個(gè)指導(dǎo)性的和經(jīng)過驗(yàn)證的

新的治療患FSD絕經(jīng)后婦女的方法?！?/p>

〔李玉梅譯自：AmJObstetGynecol2003，188∶286-293(有刪節(jié))〕

準(zhǔn)印證號(hào)：內(nèi)部資料　京內(nèi)資準(zhǔn)字1999-L0780

中華人民共和國

衛(wèi)生部

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院

中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)

衛(wèi)生與婦幼司

醫(yī)學(xué)信息研究所

第16期(總416期)2003年8月