利伐沙班合成路線圖解

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2022年4月17日發(fā)(作者：橘紅的功效與作用)

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利伐沙班合成路線圖解

作者：符利梅蔣翔銳沈敬山趙波

來源：《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》2012年第13期

[摘要]本文綜述了已經(jīng)報道的利伐沙班及其關(guān)鍵中間體4-氨基苯基-3-嗎啉酮的合成路

線，分別從原料、反應(yīng)條件、收率等方面對每條路線進行了總結(jié)。根據(jù)原料易得程度、路線長

短、條件是否溫和、收率的高低，得出以N-苯基乙醇胺為起始原料，C路線的合成路線比較

適合大量制備，這為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了依據(jù)，希望對實際生產(chǎn)有所幫助。

[關(guān)鍵詞]利伐沙班；合成路線；圖解

[中圖分類號]R973.2[文獻標(biāo)識碼]A[文章編號]1673-7210（2012）04（c）-0112-02

利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto）是一種口服抗凝血藥物，由拜耳公司研發(fā)。

2008年分別在加拿大和歐盟上市，用于預(yù)防成年患者髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓

栓塞及肺栓塞的形成[1-3]。2011年7月經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)上市，同時在靜脈血栓患者的二級

預(yù)防、治療心房顫動和急性冠狀動脈綜合癥等領(lǐng)域進行臨床試驗。利伐沙班通過高選擇性直接

抑制Xa因子達到抗凝血作用，與傳統(tǒng)抗凝血藥物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高

等特點[4-5]。根據(jù)不同起始原料及工藝，本文對目前已經(jīng)報道的利伐沙班（1）及其關(guān)鍵中間

體4-氨基苯基-3-嗎啉酮（19）的合成路線進行了總結(jié)，有利于利伐沙班的工業(yè)合成。

1中間體19的合成

1.1以2-（2-氯乙氧基）乙酰氯為起始原料

2-（2-氯乙氧基）乙酰氯，在碳酸鉀作用下和對硝基苯胺（24）發(fā)生?；磻?yīng)得23

（83.6%），23在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)得20（97%）[6-7]，然后經(jīng)過催化氫化反應(yīng)

得到19（85%）[11]，催化劑為活性鎳。三步反應(yīng)得到中間體19，總收率較高（69%），但是

起始原料2-（2-氯乙氧基）乙酰氯不易得，需要另行制備。

1.2以對氟硝基苯為起始原料

對氟硝基苯（26）與嗎啉溶于DMSO中，100℃下反應(yīng)4h生成25（98%），然后將25溶

于二氯甲烷中，在芐基三乙基氯化銨、高錳酸鉀作下，回流10h后，生成了20（30%）[8-

9]，雷尼鎳將其還原成19[11]。這種方法第一步收率很高，但是在使用高錳酸鉀氧化的時候，

副反應(yīng)多，收率低（30%），有產(chǎn)物不易純化的問題，不適于大量制備。

1.3以N-苯基乙醇胺為起始原料

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