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      科普Lorlatinib ALK抗性突變L1198F及成人結(jié)核性腦膜炎
      
			
      
				2020-02-04 13:56:38
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      在患有轉(zhuǎn)移性間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排的肺癌患者中，由于ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變，對克唑替尼產(chǎn)生了耐藥性。預(yù)計該突變將導(dǎo)致氨基酸殘基1156(C1156Y)上的酪氨酸取代半胱氨酸。她的腫瘤對第二代ALK抑制劑無反應(yīng)，但對第三代洛洛替尼(PF-06463922)有反應(yīng)。當(dāng)她的腫瘤復(fù)發(fā)時，對耐藥腫瘤的測序顯示出ALK除C1156Y突變外，還有L1198F突變。L1198F取代通過對藥物結(jié)合的空間干擾而賦予對lorlatinib的耐藥性。但是，L1198F自相矛盾地增強(qiáng)了與克唑替尼的結(jié)合，從而消除了C1156Y的作用并使耐藥性癌癥對克唑替尼重新敏感?；颊咴俅谓邮芸诉蛱婺嶂委煟c癌癥相關(guān)的癥狀和肝功能衰竭均得到緩解。
      

      科普Lorlatinib ALK抗性突變L1198F及成人結(jié)核性腦膜炎
      

      結(jié)核性腦膜炎通常是致命的。早期抗結(jié)核治療和糖皮質(zhì)激素輔助治療可改善生存率，但仍有近三分之一的患者死于這種疾病。我們假設(shè)加強(qiáng)抗結(jié)核治療將增強(qiáng)腦內(nèi)結(jié)核分枝桿菌生物的殺滅并降低患者的死亡率。
      

      科普Lorlatinib ALK抗性突變L1198F及成人結(jié)核性腦膜炎
      

      方法
      

      我們進(jìn)行了一項隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗，該試驗涉及感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)的成年人和未感染HIV的成年人，臨床診斷為結(jié)核性腦膜炎，他們被越南兩家醫(yī)院之一收治。我們比較了標(biāo)準(zhǔn)的9個月抗結(jié)核方案(每公斤體重每天包含10毫克利福平)和強(qiáng)化方案，其中包括高劑量利福平(每天每公斤15毫克)和左氧氟沙星(每公斤20毫克)每天)治療的前8周。主要結(jié)局是隨機(jī)分組后9個月死亡。
      

      結(jié)果
      

      共有817例患者(其中349例感染了HIV);隨機(jī)分配409名患者接受標(biāo)準(zhǔn)方案，并分配408名患者接受強(qiáng)化治療。在隨訪的9個月中，強(qiáng)化治療組113例患者和標(biāo)準(zhǔn)治療組114例死亡(危險比，0.94; 95%置信區(qū)間，0.73至1.22; P = 0.66)。沒有證據(jù)表明，強(qiáng)化治療對整個人群或任何亞組都有顯著的差異作用，但耐異煙肼結(jié)核分枝桿菌感染的患者可能除外。治療組之間的次要結(jié)局也無顯著差異。導(dǎo)致治療中斷的不良事件總數(shù)在各治療組之間沒有顯著差異
      
			

			
        
      
			
      
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