加州大學(xué)洛杉磯分校的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)與人類血液干細(xì)胞自我更新能力之間的聯(lián)系。在發(fā)表于《自然》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究小組報(bào)告說，激活這種蛋白質(zhì)可使血液干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室條件下自我更新至少十二倍。

在人體以外的條件下繁殖血液干細(xì)胞可以極大地改善針對(duì)白血病(如白血病)和許多遺傳性血液病的治療選擇。

Hanna Mikkola博士是加州大學(xué)洛杉磯分校Eli and Edythe Broad再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的成員，也是該研究的資深作者，他對(duì)血液干細(xì)胞進(jìn)行了20多年的研究。

盡管這些年來我們已經(jīng)對(duì)這些細(xì)胞的生物學(xué)有了很多了解，但是一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)仍然存在：如何使人類血液干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中自我更新。我們必須克服這一障礙才能使這一領(lǐng)域向前發(fā)展。

血液干細(xì)胞(也稱為造血干細(xì)胞)在骨髓中發(fā)現(xiàn)，在那里它們自我更新并分化為各種類型的血細(xì)胞。數(shù)十年來，骨髓移植已被用于治療患有某些血液或免疫系統(tǒng)疾病的人。但是，骨髓移植具有明顯的局限性：并非總是可能找到兼容的骨髓供體，患者的免疫系統(tǒng)可能排斥異源細(xì)胞，并且移植的干細(xì)胞數(shù)量可能不足以成功治療該疾病。

將血液干細(xì)胞從骨髓中取出并放在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中后，它們很快就會(huì)失去自我更新的能力，并且會(huì)死亡或分化為其他類型的血細(xì)胞。Mikkola的目標(biāo)是在受控的實(shí)驗(yàn)室條件下使血液干細(xì)胞自我更新，這將為治療許多血液疾病開辟許多新的可能性-;其中包括對(duì)患者自身血液干細(xì)胞進(jìn)行更安全的基因工程改造。它還可以使科學(xué)家從多能干細(xì)胞生產(chǎn)血液干細(xì)胞，這些干細(xì)胞有可能在體內(nèi)產(chǎn)生任何類型的細(xì)胞。

為了揭示在實(shí)驗(yàn)室中使血液干細(xì)胞自我更新的原因，研究人員分析了當(dāng)人類血液干細(xì)胞失去自我更新能力時(shí)會(huì)關(guān)閉的基因，并指出當(dāng)血液干細(xì)胞分化為特定的血細(xì)胞時(shí)哪些基因會(huì)關(guān)閉。如白細(xì)胞或紅細(xì)胞。然后他們將血液干細(xì)胞放入實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中，觀察哪些基因關(guān)閉了。他們利用多能干細(xì)胞，制造出缺乏自我更新能力的血液干細(xì)胞樣細(xì)胞，并監(jiān)測(cè)哪些基因未被激活。

他們發(fā)現(xiàn)，稱為MLLT3的基因的表達(dá)與血液干細(xì)胞的自我更新潛力密切相關(guān)，并且MLLT3基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)為血液干細(xì)胞提供了維持其自我更新能力的必要指導(dǎo)。它通過與其他調(diào)節(jié)蛋白共同作用來使血液干細(xì)胞的重要部分在細(xì)胞分裂時(shí)保持運(yùn)轉(zhuǎn)。

研究人員想知道，保持實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中血液干細(xì)胞中MLLT3蛋白的水平是否足以提高其自我更新能力。使用病毒載體-; 一種經(jīng)過特殊修飾的病毒，可以將遺傳信息攜帶到細(xì)胞核而不會(huì)引起疾病- 該團(tuán)隊(duì)將一個(gè)活躍的MLLT3基因插入了血液干細(xì)胞，并觀察到功能性干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中的繁殖能力至少增加了12倍。

“如果我們考慮到治療一名患者所需的血液干細(xì)胞數(shù)量，這將是一個(gè)很大的數(shù)目。”同時(shí)也是加州大學(xué)洛杉磯分校學(xué)院分子，細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授，加州大學(xué)洛杉磯分校強(qiáng)森綜合研究中心成員的米科拉說。癌癥中心。“但是我們不僅關(guān)注數(shù)量;我們還需要確保實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建的血干細(xì)胞能夠通過移植時(shí)制造所有類型的血細(xì)胞來繼續(xù)正常運(yùn)行。”

最近的其他研究發(fā)現(xiàn)了小分子- 通常用于制造藥物的有機(jī)化合物-;有助于在實(shí)驗(yàn)室中繁殖人類血液干細(xì)胞。當(dāng)Mikkola的團(tuán)隊(duì)使用這種小分子時(shí)，他們觀察到血液干細(xì)胞的自我更新總體上有所改善，但是這些細(xì)胞不能維持適當(dāng)?shù)腗LLT3水平，并且在移植到小鼠中時(shí)也不能很好地發(fā)揮作用。

加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)項(xiàng)目科學(xué)家，該研究的共同通訊作者文森佐·卡爾瓦尼斯(Vincenzo Calvanese)表示：“先前關(guān)于小分子的發(fā)現(xiàn)非常重要，我們正在不斷發(fā)展。“我們的方法將血液干細(xì)胞暴露于小分子，并插入一個(gè)活性MLLT3基因，從而創(chuàng)建了可以很好地整合到小鼠骨髓中的血液干細(xì)胞，有效地產(chǎn)生了所有類型的血細(xì)胞，并保持了它們的自我更新能力。”

重要的是，MLLT3使血液干細(xì)胞以安全的速率自我更新;他們沒有獲得任何危險(xiǎn)的特征，例如繁殖過多或突變并產(chǎn)生可能導(dǎo)致白血病的異常細(xì)胞。

研究人員的下一步包括確定血液干細(xì)胞DNA中的哪些蛋白質(zhì)和元素會(huì)影響MLLT3的開關(guān)，以及如何使用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中的成分對(duì)其進(jìn)行控制。有了這些信息，他們就可以潛在地找到無需使用病毒載體即可打開和關(guān)閉MLLT3的方法，這種方法在臨床環(huán)境中更安全。