Alagille綜合征是一種罕見的兒科遺傳疾病，可影響肝臟，心臟，腎臟，血管，骨骼和其他組織。這種情況的主要特征是從肝臟到膽囊和小腸的膽汁管道異常，膽汁是一種淡黃色的液體，有助于消化脂肪。Alagille綜合征患者的膽管數(shù)量嚴重減少，這減少了膽汁的正常流動，膽汁淤積是一種膽汁淤積癥。結果，膽汁在肝臟中積聚，形成疤痕，阻止肝臟正常發(fā)揮其代謝功能并消除血液中的廢物。

貝勒醫(yī)學院分子與人類遺傳學副教授Hamed Jafar-Nejad博士的實驗室之一就是Alagille 綜合征。

Jafar-Nejad解釋說：“這種疾病的嚴重程度在受影響的個體之間甚至在同一家庭中也有所不同。” “例如，一些患有兒童膽汁淤積癥的患者將需要進行肝移植，而另一些則在上小學年齡時會表現(xiàn)出明顯的好轉，從而無需進行移植。”介導這種變異性的因素尚不清楚。在這項研究中，賈法爾·內賈德(Jafar-Nejad)和他的同事們發(fā)現(xiàn)了新的遺傳線索，這些線索有助于我們了解動物的極端變異性。

這種兒童肝病的表達，也為這種疾病提供了潛在的治療途徑。

探索之路

大多數(shù)Alagille綜合征病例是由于丟失JAG1基因的一個拷貝而產生的，該拷貝產生了蛋白Notch信號通路的重要組成部分鋸齒狀的蛋白1(JAG1)。Notch通路參與胚胎發(fā)育和成人組織維持過程中相鄰細胞之間的通訊。來自Notch途徑的信號影響細胞如何在發(fā)育中的胚胎中建立身體結構。因此，JAG1或Notch途徑的其他成分的突變會導致發(fā)育過程中的錯誤，從而影響膽管和其他器官。

幾年前，Jafar-Nejad實驗室建立了Alagille綜合征肝病的具有遺傳代表性的小鼠模型。在此模型中，丟失一份Jag1(Jag1 +/-)會導致小鼠膽管發(fā)育受損和隨后的膽汁淤積。

在當前的研究中，該小組使用該模型來鑒定肝臟疾病的遺傳修飾因子，以解釋其變異性并確定潛在的治療靶標。研究人員發(fā)現(xiàn)，轉錄因子SOX9的表達水平廣泛改變了小鼠Alagille綜合征肝病的嚴重程度。

根據其他人先前的工作，正常小鼠肝臟中Sox9基因的完全喪失僅對膽管發(fā)育產生短暫影響，而沒有長期后果。在當前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)改變Alagille綜合征小鼠(Jag1 +/-)肝臟中的Sox9基因表達會深刻影響肝臟病理。

醫(yī)學博士第一作者約書亞·亞當斯(Joshua Adams)說：“看到Jag1 +/-小鼠對Sox9的水平如此敏感，真是太神奇了。” 貝勒發(fā)展生物學專業(yè)的學生。“即使在我們的Alagille綜合征小鼠模型中僅丟失一個拷貝的Sox9基因，也會顯著惡化肝臟疾病，顯示出炎癥和肝纖維化增強的證據。”

此外，研究人員與辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心的Stacey Huppert博士小組合作研究了膽管的結構。在一個月大的Jag1 +/-動物中，向膽總管注入墨水顯示膽汁樹的3-D結構存在缺陷，但是隨著年齡的增長，這種肝臟以及其他Jag1 +/-肝臟的特征有所改善。另一方面，同時缺少一個Jag1基因(Jag +/-)和一個Sox9基因拷貝的動物在一個月大時的病情更為嚴重，并且隨著年齡的增長肝臟狀況沒有改善。除去Jag1 +/-動物肝臟中的兩個Sox9基因拷貝，到三周大時可導致50%的致死率，這進一步凸顯了SOX9在Jag1 +/-肝病嚴重程度中的關鍵作用。

“我們的數(shù)據表明，Jag1 +/-動物中一個基因(Sox9)的表達水平發(fā)生改變，可導致人類患者從早期膽汁淤積癥患者中觀察到的肝病表現(xiàn)的全方位變化，這些患者后來表現(xiàn)出明顯的改善，所有需要相對年輕的患者進行肝移植的方法”，Jafar-Nejad說。

當Jafar-Nejad，Adams和他們的同事研究Alagille綜合征患者的肝臟樣本時，他們發(fā)現(xiàn)有證據表明SOX9也可能與人類疾病中觀察到的變異性有關。他們發(fā)現(xiàn)與輕度肝病的Alagille綜合征患者相比，重度肝病的Alagille綜合征患者肝臟中SOX9的表達水平和模式有很大差異。

Sox9可能是Alagille綜合征的治療靶標

在Alagille綜合征小鼠模型中，降低Sox9水平會增加肝臟狀況的嚴重性這一發(fā)現(xiàn)，促使研究人員測試了提高Sox9水平可能改善該模型中肝臟狀況的可能性。

亞當斯說：“令人振奮的發(fā)現(xiàn)是，阿拉格里綜合癥小鼠的肝臟中Sox9水平的增加大大改善了膽管發(fā)育，而沒有導致腫瘤的形成，”。“通過進一步了解為什么Jag1缺陷型肝臟為何對Sox9如此敏感以及Sox9基因表達的增加如何在不對肝臟造成負面影響的情況下改善膽汁的發(fā)育，我們可以更接近制定Alagille綜合征肝病的治療策略。”