對(duì)我們?cè)S多人來說，阿茲海默氏病是一種熟悉和可怕的疾病。困擾著美國估計(jì)的530萬人，這種混亂緩慢而無情的折磨著記憶、判斷和感知的病人，最終腐蝕了他們執(zhí)行日常任務(wù)的能力。這些癥狀所依據(jù)的機(jī)制還沒有得到充分的理解。該疾病主要?dú)w因于蛋白質(zhì)的異常積累，其可在大腦中形成淀粉樣蛋白beta斑和Tangles，其引發(fā)炎癥并導(dǎo)致稱為突觸的腦連接喪失，其作用與認(rèn)知下降最強(qiáng)烈相關(guān)。

在本周發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的一項(xiàng)研究中，波士頓兒童醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家貝絲·史蒂文斯領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，這種突觸缺失實(shí)際上可能在阿爾茨海默病中發(fā)生得更早。這一過程可能早在斑塊形成之前就開始了，而不是像專家們先前所認(rèn)為的那樣，成為這些蛋白質(zhì)病理的第二效應(yīng)。

Synapse消除或“突觸修剪，”是在開發(fā)過程中發(fā)生的一個(gè)正常過程，一個(gè)Stevens已經(jīng)被多年的迷住了。她發(fā)現(xiàn)了一些能引發(fā)免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)，以清除任何疾病的先兆，也在標(biāo)記弱或不想要的突觸以消除的作用中發(fā)揮作用。這個(gè)過程允許專門的pac-man-像所謂的小膠質(zhì)細(xì)胞的腦細(xì)胞吞噬靶向突觸，為更精確的腦配線鋪平道路。

在我們的生活中，大腦的交叉點(diǎn)被修剪和修剪，這是一個(gè)對(duì)正常發(fā)展至關(guān)重要的過程。Stevens和她的團(tuán)隊(duì)?wèi)岩蓞⑴c這種修剪的機(jī)制可能會(huì)被異常地打開--劫持，從而說話---幫助阿耳茨海默氏綜合癥的突觸丟失。“這就是我們面對(duì)這個(gè)問題的唯一方式，”說.“這個(gè)項(xiàng)目引發(fā)的許多工作源于我們了解這些途徑在正常大腦發(fā)育過程中的作用，以及我們更多地了解它是如何正常工作的，我們認(rèn)為它將為我們提供關(guān)于如何在疾病中對(duì)其進(jìn)行治療的新見解。”

研究人員使用小鼠模型對(duì)他們的理論進(jìn)行了測試，使用了高分辨率成像技術(shù)來精確定位何時(shí)和何處發(fā)生突觸丟失。在這種嚙齒動(dòng)物模型中，在斑塊出現(xiàn)之前存在時(shí)間窗，在此期間研究人員觀察到小鼠在海馬中失去突觸，大腦區(qū)域負(fù)責(zé)記憶和學(xué)習(xí)。

Stevens注意到，特別引人注目的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)C1q的高表達(dá)，一種參與正常突觸修剪的蛋白質(zhì)。“所以我們想知道：[這些蛋白質(zhì)]會(huì)導(dǎo)致這些模型中的突觸丟失嗎?”說。研究人員敲除C1q和C3基因(由C1q激活的蛋白質(zhì))，并發(fā)現(xiàn)通過這樣做，它們保護(hù)了小鼠的突觸。

為了更好地解釋這一發(fā)現(xiàn)，研究小組轉(zhuǎn)向了另一種蛋白質(zhì)，淀粉樣β-它的可溶性形式，在形成并硬化成斑塊之前，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)對(duì)突觸有毒。研究人員將這種毒性形式的淀粉樣β交付給三組小鼠：一組正常對(duì)照組，一組基因缺乏C1q，另一組用一種阻斷C1q在大腦中功能的抗體治療。在第一組中，廣泛的突觸丟失發(fā)生在海馬-在C1q被抑制的小鼠中沒有發(fā)生這種丟失。史蒂文斯說：“這表明C1Q和淀粉樣β在同一條途徑上起作用。”“C1q是淀粉樣β引起這種損傷所必需的。”利用這一實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，研究人員隨后觀察了小膠質(zhì)細(xì)胞的行為，發(fā)現(xiàn)淀粉樣β的可溶性形式刺激小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸。然而，抑制C1q可以防止這種影響。

“本研究是我們了解阿爾茨海默病的分子機(jī)制的主要進(jìn)展，在證明免疫分子在這種疾病中的因果關(guān)系時(shí)，”說，加州大學(xué)戴維斯分校的神經(jīng)生物學(xué)家，沒有參與這項(xiàng)研究。“對(duì)我來說真的很刺激，”在愛丁堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家塔拉斯皮爾-瓊斯(TaraSpitres-Jones)也未加入這項(xiàng)研究。“這是場的兩個(gè)部分......突觸喪失和炎癥問題聯(lián)系在一起。”

悉尼大學(xué)的神經(jīng)病理學(xué)家曼努埃爾•格拉貝爾認(rèn)為，這些研究結(jié)果也將在聚焦科學(xué)家“關(guān)注這些細(xì)胞”功能方面發(fā)揮重要作用。他說，這篇文章強(qiáng)調(diào)了大腦的這種維持系統(tǒng)，“沒有足夠的了解，”他說。一般研究人員將這些細(xì)胞與免疫反應(yīng)聯(lián)系起來;然而，Stevens和她的同事的工作在不同的光中揭示了這些細(xì)胞。“我認(rèn)為這有助于糾正這種誤解。”

史蒂文斯的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，他們的結(jié)果影響到遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過阿茲海默氏病的影響。“我們對(duì)這樣的可能性感到興奮，即這是一個(gè)更全球性的機(jī)制，它不是疾病特有的，”Stevens說，由于突觸丟失在其他疾病如孤獨(dú)癥、精神分裂癥、亨廷頓和青光眼中起著重要作用。她已經(jīng)開始在其他疾病模型中測試這個(gè)想法。

最近一項(xiàng)研究將精神分裂癥與基因C4的變異聯(lián)系在一起也暗示了參與突觸修剪的途徑。“這些發(fā)現(xiàn)提示靶向該途徑的新的治療劑可以治療廣泛的神經(jīng)變性和精神疾病,”McCallister說。

然而，發(fā)展這種治療在未來仍然是遙遠(yuǎn)的。研究人員首先需要測試他們?cè)谌祟愔械陌l(fā)現(xiàn)，還有其他因素要考慮。例如，它們還沒有確定負(fù)責(zé)初始切換C1q的機(jī)制。Stevens說，這個(gè)因素是“可能與很多疾病有關(guān)-在上游我們也可以考慮靶向性，”Stevens說的。C1q通過清除死細(xì)胞和幫助目標(biāo)有害物質(zhì)，在大腦中也起到了積極的作用，因此學(xué)習(xí)如何操縱其存在以防止衰弱的突觸喪失，同時(shí)維持其正常功能需要進(jìn)一步研究。

此外，其他研究小組已經(jīng)確定了靶向治療的不同途徑。在本周在科學(xué)翻譯醫(yī)學(xué)上發(fā)表的另一項(xiàng)嚙齒動(dòng)物研究中，來自多個(gè)機(jī)構(gòu)的一組研究人員確定了形成淀粉樣斑塊的途徑。更具體地，他們發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞(包括神經(jīng)元)表面發(fā)現(xiàn)的一類分子肝素基本上是“陷阱”淀粉樣肽，使它們聚集并形成最終導(dǎo)致神經(jīng)變性和癡呆的沉積物。當(dāng)研究小組刪除了一個(gè)允許肝素鈣粘附到神經(jīng)元表面的基因時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了更少的淀粉樣斑。“而不是使用免疫方法或以具有副作用的酶為目標(biāo),我們希望靶向該特異性途徑,使得當(dāng)它們“未被肝素俘獲時(shí),腦可以天然地清除淀粉樣蛋白-beta肽,”說，佛羅里達(dá)州杰克遜維爾梅奧診所的神經(jīng)科學(xué)家國軍BU和研究的首席作者。

同樣，Stevens對(duì)她對(duì)開發(fā)治療的發(fā)現(xiàn)的未來效用感到樂觀。“C1q似乎是個(gè)好目標(biāo)，”Stevens說，“我們沒有證據(jù)表明[這些蛋白質(zhì)]驅(qū)動(dòng)整個(gè)過程，但我們認(rèn)為它是一個(gè)早期的部分，如果你把它敲出或操縱它，你就可以有一個(gè)早期的影響，至少保護(hù)故事的突觸部分。”