星形膠質細胞是星形細胞，占哺乳動物大腦中約40%的細胞。最初認為是“膠水”那支神經元一起，星形膠質細胞實際上有在大腦內穩(wěn)態(tài)的關鍵角色和在調節(jié)突觸的形成，成熟，功能和消除，連接，通過該神經元彼此通信1-4。雖然極大地促進了闡明星形膠質細胞的作用進行了1-4，我們對他們如何調節(jié)神經回路和了解影響與神經，精神疾病才剛剛興起相關的行為5-9。寫在Cell，Nagai等人。10在該選擇性的星形膠質細胞的活化在紋狀體小鼠本證據，從大腦的許多部分的信號集成了大腦區(qū)域，以協(xié)調隨意運動11，驅動在人中類似注意力缺陷多動障礙(ADHD)的癥狀的行為改變通過與紋狀體神經元的對話。

ADHD是一種流行的精神疾病和神經發(fā)育障礙，影響全世界大約5%的兒童，其主要癥狀包括過度活動(或不安)和難以持續(xù)注意12。雖然紋狀體功能障礙與ADHD13有關，紋狀體 - 特別是紋狀體星形膠質細胞 - 如何導致這種疾病的潛在機制仍然是難以捉摸的。紋狀體主要由一種特殊類型的中型神經元組成，該神經元具有抑制性(即，它抑制連接的神經元的活動)并且具有許多稱為刺的微小突起，其接收來自其他神經元的突觸輸入。當激活時，這些中型多刺神經元(MSN)釋放抑制性神經遞質分子GABA(γ-氨基丁酸)以降低其他神經元的活性，并且MSN一起控制行為運動14。

因為MSN與星形膠質細胞混合并與它們形成緊密接觸15，Nagai等人。開始檢查MSN激活是否可能影響周圍星形膠質細胞的活動。作者通過使這些細胞表達一種遺傳編碼的鈣指示劑來監(jiān)測星形膠質細胞的活性，該指示劑是一種蛋白質，它響應鈣離子濃度的增加而發(fā)出熒光(參與細胞信號傳導)。他們發(fā)現，當他們使用電流刺激MSN時，附近星形膠質細胞中的鈣離子信號增加。這種增加取決于從MSN釋放GABA，以及BAB GABA受體(GABAB)的激活。它們位于細胞膜中，當與GABA結合時，抑制細胞其余部分的活性。這些受體是一種被稱為抑制性G蛋白偶聯受體(GiPCR)的膜蛋白的實例，其通過在細胞內釋放抑制性G蛋白(Gi)來抑制細胞活性。

GABAB受體由神經元和星形膠質細胞表達。作者著手分離紋狀體中星形膠質細胞和神經元GABAB受體的作用，但不能從紋狀體星形膠質細胞中特異性地消耗這些受體。因此，相反，他們轉向了一種模仿星形膠質細胞中這些受體激活的工具。他們選擇性地在小鼠的紋狀體星形膠質細胞中表達hM4Di，另一種GiPCR(人M4毒蕈堿受體)的工程化版本。hM4Di受體被稱為氯氮平N的藥物選擇性激活- 氧化物(CNO)。因此，用CNO治療這些小鼠強烈地增加了表達hM4Di的星形膠質細胞中的鈣離子水平。作者觀察到，CNO對小鼠的治療也會引起注意力不集中和行為過度活躍 - 通過測量動物的運動和調查新物體所花費的時間以及其他行為來評估人類多動癥。

接下來，Nagai等人。詢問星形細胞GiPCR激活如何驅動行為過度活躍。通過檢查與表達hM4Di的星形膠質細胞相鄰的MSN的放電模式，他們發(fā)現CNO處理增強了MSN的電脈沖，并增強了對腦大腦皮層神經元輸入的MSN反應。為了揭示這些星形膠質細胞驅動的MSN活性變化的分子機制，Nagai等人。分析了紋狀體星形膠質細胞中RNA轉錄物分子的水平，并發(fā)現稱為血小板反應蛋白1的分子的表達在GiPCR激活的星形膠質細胞中基本上調。

血小板反應蛋白1在大腦發(fā)育過程中促進新突觸的形成16。Nagai等人。發(fā)現，在成年小鼠的紋狀體中，星形膠質細胞可以劫持相同的分子機制，促進MSN突觸的生長，從而增加MSN的發(fā)射。至關重要的是，阻斷血小板反應蛋白1信號傳導 - 使用神經元血小板反應蛋白1受體的分子抑制劑 - 阻止了CNO誘導的MSN突觸生長和MSN發(fā)作以及CNO誘導的行為過度活躍的增加。總的來說，這些結果表明成年小鼠中紋狀體星形膠質細胞的過度活化可以重新激活發(fā)育機制，由此血小板反應蛋白1促進突觸生長，導致紋狀體異常活動和行為過度活躍。

Nagai及其同事證明了特定腦區(qū)星形膠質細胞的急性特異性激活如何導致ADHD樣行為。它們闡明了神經元和星形膠質細胞之間的雙向相互作用，兩種細胞類型通過這種相互作用增強了彼此的活動。事實上，這似乎是一種類似正反饋的機制，這可以解釋為什么星形膠質細胞GiPCR的激活可以如此迅速地誘導行為異常(在2小時內)。這項工作很好地增加了研究的越來越多，演示了大腦功能的星形膠質細胞和精神疾病的重要性，5-7。

該研究還提出了許多問題。例如，鑒于星形膠質細胞在不同的大腦區(qū)域15中多樣化，整個大腦中的星形膠質細胞是否具有相同的GiPCR誘導的激活機制?此外，刺激細胞活性的Gs蛋白偶聯受體組也可以促進紋狀體星形膠質細胞的鈣水平15;這兩種看似相反的通路17激活的星形膠質細胞鈣信號的空間和時間動態(tài)是否存在差異?如果是這樣，這些途徑是否會參與不同的下游信號事件并驅動不同的功能?

紋狀體含有兩種亞型MSN - 一種表達多巴胺1受體(D1 MSNs)，另一種表達多巴胺2受體(D2 MSNs) - 這些亞型在相反的通路中起作用以協(xié)調自發(fā)運動13。雖然Nagai等人。表明D1和D2 MSNs都向星形膠質細胞GABAB受體發(fā)出信號，來自活化星形膠質細胞的血小板反應蛋白1是否選擇性地作用于這兩種MSN亞型中的一種以驅動運動?這些問題等待未來的調查。

隨著現代遺傳工具的出現，例如那些能夠精確測量單個細胞中基因表達或允許特定操縱不同細胞群的工具，未來的研究將繼續(xù)揭示這些星形細胞的多樣化和令人興奮的功能。這些功能可能為治療ADHD和其他精神疾病的策略提供基礎。