當(dāng)腫瘤細(xì)胞從體內(nèi)主要部位擴(kuò)散到侵入遠(yuǎn)處器官時，癌癥就變得致命 - 這個過程被稱為轉(zhuǎn)移。對于這種復(fù)雜事件的發(fā)生，細(xì)胞必須侵入其周圍組織，進(jìn)入血流并定居另一個位置，在那里形成稱為轉(zhuǎn)移的繼發(fā)性腫瘤。轉(zhuǎn)移的幾個早期步驟，包括細(xì)胞遷移，可以通過稱為上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的正常發(fā)育程序的異常激活誘導(dǎo)，其中排列體表的上皮細(xì)胞具有間充質(zhì)細(xì)胞的特征，具有遷移性的1。自然寫作，王等人。2鑒定先前未知的機(jī)制，通過該機(jī)制，細(xì)胞代謝中產(chǎn)生的分子抑制EMT的誘導(dǎo)，從而抑制小鼠肺癌的轉(zhuǎn)移。

在代謝過程中形成的分子可以在支持腫瘤細(xì)胞的存活，增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。癌細(xì)胞具有高于正常水平的營養(yǎng)攝取和改變的代謝途徑，并且這些特性確保腫瘤產(chǎn)生它們生長所需的代謝物3。當(dāng)腫瘤細(xì)胞遷移到血流中時，它們會經(jīng)歷細(xì)胞應(yīng)激。這是其特征在于通過增加分子，稱為活性氧，而對付這種應(yīng)力可促進(jìn)轉(zhuǎn)移代謝改變3，4。但是，代謝途徑是否影響轉(zhuǎn)移的其他方面卻知之甚少。

為了進(jìn)一步研究這一點，Wang及其同事分別阻斷了由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的人肺癌細(xì)胞中111種代謝酶的表達(dá)。使用這些體外培養(yǎng)的細(xì)胞，作者發(fā)現(xiàn)抑制酶UGDH的產(chǎn)生會損害細(xì)胞的遷移能力。UGDH將UDP-葡萄糖(UDP-Glc)轉(zhuǎn)化為UDP-葡糖醛酸(UDP-GlcUA)，其需要制備多糖分子，例如透明質(zhì)酸，其是上皮細(xì)胞所在的組織中的細(xì)胞外基質(zhì)材料的組分。透明質(zhì)酸可以激活細(xì)胞表面的受體以啟動EMT，并且其在腫瘤中的積累通常與不良的臨床結(jié)果相關(guān)5。

令人驚訝的是，當(dāng)作者抑制UGDH表達(dá)時，由于UDP-GlcUA或透明質(zhì)酸水平降低，但由于UDP-Glc的積累，細(xì)胞遷移不會受損。由于癌細(xì)胞中的EMT與其遷移1的增加有關(guān)，因此作者研究了UDP-Glc是否對EMT的誘導(dǎo)有影響。他們發(fā)現(xiàn)UGDH的消耗以及因此UDP-Glc的積累伴隨著編碼稱為SNAIL的轉(zhuǎn)錄因子蛋白的信使RNA的穩(wěn)定性的降低。此轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的基因與EMT相關(guān)的表達(dá)式1。當(dāng)作者設(shè)計癌細(xì)胞以便產(chǎn)生SNAIL時，即使UGDH耗盡，細(xì)胞也會遷移。這些結(jié)果表明UGDH在通過影響SNAIL產(chǎn)生來調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移的途徑中起作用

UGDH等代謝酶如何影響mRNA的穩(wěn)定性?作者專注于HuR，一種結(jié)合并穩(wěn)定mRNA靶標(biāo)6的蛋白質(zhì)，包括編碼SNAIL的轉(zhuǎn)錄物。他們發(fā)現(xiàn)UDP-Glc直接與HuR結(jié)合，從而阻止蛋白質(zhì)與編碼SNAIL的mRNA相互作用。作者設(shè)計了一種形式的HuR，其氨基酸殘基突變，預(yù)測協(xié)調(diào)其與UDP-Glc的結(jié)合。與具有野生型HuR的細(xì)胞相比，發(fā)現(xiàn)具有突變形式的細(xì)胞更可能在小鼠中形成轉(zhuǎn)移并且在培養(yǎng)皿中體外遷移穿過膜。

這表明UDP-Glc和HuR之間的相互作用阻止HuR在誘導(dǎo)促進(jìn)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞程序的途徑中起作用。當(dāng)作者將腫瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)并給予其中一些UDP-Glc時，那些接受UDP-Glc的人的轉(zhuǎn)移灶比未接受UDP-Glc的動物更少。

有一些有趣的暗示，作者的研究結(jié)果可能與人類癌癥有關(guān)。在肺癌中，受體EGFR通常由突變7激活，并且作者發(fā)現(xiàn)通過該受體的信號傳導(dǎo)的增加與體外培養(yǎng)的人肺癌細(xì)胞中編碼SNAIL的mRNA的穩(wěn)定性增加相關(guān)。他們觀察到EGFR活化引發(fā)UGDH中氨基酸殘基酪氨酸473(Y473)的磷酸化(加入磷酸基團(tuán))，誘導(dǎo)HuR和UGDH之間的物理相互作用。

Wang及其同事推測，與HuR結(jié)合的磷酸化UGDH導(dǎo)致UDP-Glc局部轉(zhuǎn)化為UDP-GlcUA，從而減輕UDP-Glc對HuR和SNAIL編碼mRNA之間相互作用的抑制并促進(jìn)SNAIL積累。作者設(shè)計了人肺癌細(xì)胞以表達(dá)在473位缺乏酪氨酸殘基的UGDH，并發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在小鼠中形成的轉(zhuǎn)移少于具有野生型UGDH的細(xì)胞。王等人。還指出，在患有肺癌的人群中，UGDH中Y473的磷酸化在轉(zhuǎn)移瘤中比在原發(fā)性腫瘤中更常見，并且這種磷酸化與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。

作者的研究結(jié)果增加了越來越多的證據(jù)表明代謝物可以影響基因表達(dá)程序8。最著名的例子是代謝物為通過修飾與DNA結(jié)合的化學(xué)基團(tuán)或與DNA結(jié)合的組蛋白調(diào)節(jié)基因表達(dá)的酶提供底物的情況。然而，UDP-Glc通過物理防止蛋白質(zhì)和mRNA之間的相互作用而影響基因表達(dá)。UDP-Glc如何特異性地影響HuR與SNAIL編碼mRNA的相互作用，而不會削弱其與其他mRNA的相互作用，這是一個懸而未決的問題。考慮到SNAIL表達(dá)，EMT和細(xì)胞外基質(zhì)之間的聯(lián)系，人們很容易推測將SNAIL的產(chǎn)生與產(chǎn)生透明質(zhì)酸的代謝產(chǎn)物結(jié)合起來可能是協(xié)調(diào)代謝和蛋白質(zhì)產(chǎn)生變化的有效方法。促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

因此，相比于通過癌癥相關(guān)突變的代謝酶積累和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的代謝物8，UDP-GLC限制進(jìn)程。這一發(fā)現(xiàn)拓寬了我們對代謝物如何影響癌癥的視野。雖然人們早已認(rèn)識到癌細(xì)胞的代謝特征與正常細(xì)胞的代謝特征不同，但我們才開始意識到腫瘤生長中涉及的代謝改變的復(fù)雜性。