調(diào)查心力衰竭的科學(xué)家僅限于在實(shí)驗(yàn)室研究患病的心臟組織 - 可以理解的是，因?yàn)槿藗儾粌A向于為了研究而拔出健康的心臟。但是現(xiàn)在，能夠獲得無法使用但仍然健康的供體心臟的科學(xué)家已經(jīng)能夠研究從健康心臟到心力衰竭過渡背后的基因組支柱。

在這樣做的過程中，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和他們的合作者創(chuàng)建了第一張地圖，揭示了心臟停止時(shí)的基因活動(dòng)和連接。

Euan Ashley，MB ChB，DPhil，斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)和生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)醫(yī)學(xué)教授，稱其為基因網(wǎng)絡(luò)。他說，這些網(wǎng)絡(luò)類似于社交網(wǎng)絡(luò)。“我們可以說，我們追蹤了斯坦福大學(xué)人力資源部門的下落。我們可以看到他們往往停在同一地區(qū)，去同一個(gè)辦公室，并在同一個(gè)地方吃午飯，”他說。“他們一起移動(dòng)，因此可以合理地推斷他們彼此之間有某種聯(lián)系。”

追蹤心臟衰竭的基因網(wǎng)絡(luò)是這樣的，只是不是觀察身體動(dòng)作，阿什利和他的合作者觀察基因表達(dá)的變化，注意它隨著健康的心臟退化而變化。

通過描繪這些基因網(wǎng)絡(luò)，該小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特別是似乎處于行動(dòng)中心的基因。它似乎與心力衰竭高度相關(guān)，這意味著它的活動(dòng)與許多鄰居的活動(dòng)相似。阿什利說，更令人興奮的是，當(dāng)研究人員在心力衰竭的小鼠模型中禁用該基因的功能時(shí)，小鼠受到保護(hù)并且不會(huì)死于心臟病。

這項(xiàng)研究有一個(gè)真正獨(dú)特的角度，即我們擁有珍貴，健康的人體組織，我們用它來告訴我們關(guān)于疾病如何表現(xiàn)的新內(nèi)容?，F(xiàn)在有一天我們甚至可能將其轉(zhuǎn)化為治療方法。“

Victoria Parikh，醫(yī)學(xué)博士，心血管醫(yī)學(xué)臨床講師

提供該研究細(xì)節(jié)的論文將于6月24日在Nature Communications上發(fā)表。阿什利是資深作家。Parikh是前斯坦福大學(xué)研究生Pablo Cordero博士的主要作者。

跟蹤過渡

阿什利說，心力衰竭不是一個(gè)簡單的條件。它更像是一個(gè)總括性術(shù)語，描述了無論原因如何，心臟都無法抽血。“這可能是心臟病發(fā)作，遺傳原因，高血壓，瓣膜問題或完全不同的東西，”他說。“無論心臟如何惡化，我們相信最終導(dǎo)致心力衰竭的最終，共同途徑。”

現(xiàn)在，他們繪制的基因網(wǎng)絡(luò)正在提供對(duì)該途徑如何展開以及哪些基因?qū)ζ浼せ钪陵P(guān)重要的新見解。

該組從超過300顆心臟中取出組織樣本(一半來自心力衰竭患者的心臟移植心臟移植，一半來自健康供體心臟)并進(jìn)行基因組測試以確定基因表達(dá)活性。阿什利說，至關(guān)重要的是要有健康的捐贈(zèng)者心。“有時(shí)，出于后勤原因，捐贈(zèng)者的心臟不能用于移植，因此我們不再浪費(fèi)這些器官，而是將它們重新用于我們的研究。”多虧了一個(gè)全天候工作的專業(yè)多機(jī)構(gòu)外科團(tuán)隊(duì) - 有時(shí)候在凌晨時(shí)分冒險(xiǎn) - 該團(tuán)隊(duì)獲得了100多個(gè)健康的心臟。“也許總有一天我們能夠進(jìn)入一個(gè)小區(qū)并觀察網(wǎng)絡(luò)是否正在實(shí)時(shí)變化，”他說。“但是現(xiàn)在我們所擁有的是人體組織，這種組織在某個(gè)時(shí)刻會(huì)被凍結(jié)，因此我們可以用它來研究這個(gè)過程中涉及哪些基因。”

一個(gè)新的目標(biāo)

迄今為止，比較健康心臟和心力衰竭基因組學(xué)的研究主要發(fā)生在小鼠身上。但是，通過健康的供體心臟組織，該團(tuán)隊(duì)能夠比較和對(duì)比人類心臟中的基因組信息。他們發(fā)現(xiàn)，與健康心臟相比，心力衰竭所涉及的生物途徑較少，但這些途徑中涉及的基因較多。阿什利說，這幾乎就像細(xì)胞“聚焦”他們的努力一樣，可能是最后努力的一部分，以恢復(fù)衰退的心臟。

也許最有說服力的是，PPP1R3A在轉(zhuǎn)變?yōu)樾牧λソ咂陂g具有基因連接中最大的飛躍之一，這意味著它與許多其他基因的活動(dòng)有關(guān)。阿什利說，雖然它過去并未涉及心力衰竭，但其作用確實(shí)與某些癥狀相符。心臟的能量來源通常來自脂肪酸，但它在失敗時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)換為葡萄糖。Ashley說，PPP1R3A作為中樞調(diào)節(jié)因子是有意義的，因?yàn)樵摶蛟诩?xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝中起關(guān)鍵作用。

更重要的是，將研究人員指向PPP1R3A的相同網(wǎng)絡(luò)也在心力衰竭期間發(fā)現(xiàn)了許多其他新的基因相互作用。

Ashley及其同事通過在高血壓小鼠模型中測試基因(或缺乏基因)的作用，證實(shí)了PPP1R3A在心力衰竭中的因果作用。結(jié)果表明，缺乏PPP1R3A基因的小鼠維持正常的心臟功能，而那些患有該基因的小鼠則死于心力衰竭。

阿什利說：“在整個(gè)人群中，有很多高血壓患者從未患過心力衰竭，而且有一些人會(huì)這樣做。”“我們?cè)谶@些小鼠研究中模仿了這一點(diǎn)。如果我們能夠以某種方式在人體中抑制這種基因，我們可能會(huì)有一種可以保護(hù)患者免于心力衰竭的治療藥物。”