成纖維細(xì)胞是在身體的所有組織中發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞。它們通過分泌蛋白質(zhì)膠原蛋白和包含細(xì)胞外基質(zhì)的材料的其他成分來幫助維持結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)完整性，這為相鄰細(xì)胞提供支持1。盡管它們?cè)诰S持健康的組織結(jié)構(gòu)中起著至關(guān)重要的作用，但是成纖維細(xì)胞也可以在多種自身免疫性疾病(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)中引起炎癥和組織損傷，這種疾病的特征是持續(xù)性炎癥，骨質(zhì)侵蝕和破壞。關(guān)節(jié)軟骨2。寫自然，克羅夫特等。3報(bào)告證據(jù)表明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展是由具有不同基因表達(dá)譜的兩個(gè)成纖維細(xì)胞群驅(qū)動(dòng)的，位于關(guān)節(jié)的不同區(qū)域并且有助于疾病的不同方面。

以前不清楚單個(gè)成纖維細(xì)胞群是否有助于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中觀察到的關(guān)節(jié)破壞，或者是否涉及具有不同功能活性的不同成纖維細(xì)胞類型，其他成纖維細(xì)胞具有關(guān)鍵作用的疾病就是這種情況。4。為了研究這一點(diǎn)，克羅夫特及其同事檢查了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜(圍繞關(guān)節(jié)的細(xì)胞層)的樣本。他們發(fā)現(xiàn)，這些組織中蛋白質(zhì)FAPα的高表達(dá)與疾病的進(jìn)展形式的發(fā)展密切相關(guān)。

研究關(guān)節(jié)炎的小鼠模型，作者使用成像技術(shù)跟蹤細(xì)胞中FAPα的表達(dá)5。這表明較高水平的FAPα表達(dá)與踝關(guān)節(jié)炎性腫脹的嚴(yán)重程度相關(guān)。發(fā)現(xiàn)表達(dá)FAPα的細(xì)胞遷移到骨和軟骨 - 這是細(xì)胞在那里造成破壞的先決條件。

為了表征表達(dá)FAPα的成纖維細(xì)胞，作者使用了一種稱為質(zhì)量細(xì)胞計(jì)數(shù)的技術(shù)。這使他們能夠識(shí)別關(guān)節(jié)中的兩個(gè)不同的群體(圖1)，其中一個(gè)群體位于稱為襯里層(LL)的區(qū)域中的滑膜中，另一個(gè)群落位于子襯層(SL)中。蛋白質(zhì)Thy-1(也稱為CD90)是否由這些細(xì)胞表達(dá)提供了區(qū)分兩種群體的方式，因?yàn)門hy-1表達(dá)僅與SL中的細(xì)胞相關(guān)?？肆_夫特等人。發(fā)現(xiàn)當(dāng)關(guān)節(jié)炎發(fā)生時(shí)，這兩種細(xì)胞群在小鼠關(guān)節(jié)中均增加，SL中成纖維細(xì)胞的數(shù)量與炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，而LL中成纖維細(xì)胞的數(shù)量與軟骨損傷有關(guān)。這提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)，表明不同人群可能在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不同方面發(fā)揮作用。

作者調(diào)查是否有任何其他跡象表明這兩種細(xì)胞群代表具有不同功能作用的獨(dú)特亞群。使用他們的小鼠模型并進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序6在炎癥高峰時(shí)從滑膜分離的細(xì)胞(以排除免疫細(xì)胞的方式分離)，作者確定了5個(gè)具有不同基因表達(dá)譜的細(xì)胞群。一組對(duì)應(yīng)于LL中表達(dá)FAPα，缺乏Thy-1的細(xì)胞，另外四組是SL中表達(dá)FAPα-和Thy-1的細(xì)胞的不同亞群。這些SL細(xì)胞表達(dá)了許多編碼稱為細(xì)胞因子的信號(hào)分子的基因，這些分子與免疫系統(tǒng)功能和炎癥有關(guān)。相比之下，LL中的細(xì)胞表達(dá)與軟骨和骨侵蝕相關(guān)的基因。這些獨(dú)特的基因表達(dá)模式表明兩種細(xì)胞群可能在體內(nèi)發(fā)揮非重疊功能。

為了評(píng)估成纖維細(xì)胞的功能作用，作者使用他們的關(guān)節(jié)炎小鼠模型5在疾病的起始和維持階段消耗成纖維細(xì)胞。所有表達(dá)FAPα的成纖維細(xì)胞的消耗導(dǎo)致滑膜中細(xì)胞數(shù)量的顯著減少，表明炎癥的總體減少。與其中成纖維細(xì)胞尚未耗盡的動(dòng)物相比，表達(dá)FAPα的細(xì)胞的喪失也與踝關(guān)節(jié)厚度的減少相關(guān)。

引人注目的是，觀察到滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞的減少，其通過評(píng)估軟骨和骨的損失程度來量化，觀察到成纖維細(xì)胞是否在疾病過程中早期或晚期耗盡。這種對(duì)疾病進(jìn)展的保護(hù)與兩種成纖維細(xì)胞群的喪失相關(guān)，但與周細(xì)胞的損失無關(guān)，周細(xì)胞是一種與血管相關(guān)的成纖維細(xì)胞。炎癥減少伴隨著免疫細(xì)胞的減少，例如中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，它們是炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。有趣的是，F(xiàn)APα-細(xì)胞耗盡小鼠的滑膜中的巨噬細(xì)胞具有基因表達(dá)模式，其是抗炎狀態(tài)的特征。7。但是，作者沒有特別證實(shí)這一點(diǎn)。

為了直接測(cè)試兩種成纖維細(xì)胞群體的個(gè)體貢獻(xiàn)，作者分離了表達(dá)或缺乏Thy-1的細(xì)胞，并將它們注射到關(guān)節(jié)炎小鼠的發(fā)炎關(guān)節(jié)中。接受表達(dá)Thy-1的成纖維細(xì)胞的小鼠發(fā)生了更嚴(yán)重的炎性關(guān)節(jié)炎，但沒有比未接受細(xì)胞移植的動(dòng)物更大的骨或軟骨破壞。相比之下，注射缺乏Thy-1的成纖維細(xì)胞不會(huì)影響炎癥水平，但骨質(zhì)侵蝕比沒有接受移植的動(dòng)物更大。作者得出結(jié)論，表達(dá)Thy-1的成纖維細(xì)胞亞群通過產(chǎn)生細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)炎癥，而缺乏Thy-1的成纖維細(xì)胞亞群導(dǎo)致骨和軟骨破壞。

為了研究他們的發(fā)現(xiàn)是否與人類疾病有關(guān)，作者檢查了患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的人的滑膜細(xì)胞樣本 - 這是一種以關(guān)節(jié)損傷為特征的關(guān)節(jié)炎，但很少或沒有炎癥8。他們發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的成纖維細(xì)胞群表達(dá)FAPα和Thy-1的比例高于骨關(guān)節(jié)炎患者。未來的研究應(yīng)該確定表達(dá)FAPα但缺乏Thy-1的成纖維細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎患者的滑膜LL中的存在量是否大于健康人的LL，因?yàn)樽髡邲]有特別檢查，但是他們的模型預(yù)測(cè)。

這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)提高了臨床策略可能被開發(fā)用于成纖維細(xì)胞亞群的選擇性耗竭，靶向置換或功能轉(zhuǎn)化的可能性。這種方法有朝一日可能不僅可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，還可用于治療多種慢性炎癥性疾病。