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      Cryo-EM成像表明雙螺旋在復制過程中如何分離
      
			
      
				2019-05-20 10:09:20
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      如果分裂細胞中的DNA被復制到低于近乎完美精度的任何東西，那么生命將是不可能的。每當有核細胞承諾成為兩個細胞時，其基因組的每個“字母”都必須復制一次且僅復制一次。在人類中，任務令人難以置信。如果解開，嵌入我們每個細胞的雙螺旋長度為6英尺。僅在我們的骨髓中，每分鐘就會產生5億個新細胞。這些細胞單獨含有足夠的DNA以包裹地球的赤道25次。在令人生畏的容忍度中，每個新細胞必須具有與產生它的細胞相同的基因組。當過程出錯時，可能會導致癌癥和其他疾病。
      

      Cryo-EM成像表明雙螺旋在復制過程中如何分離
      

      弄清楚復制在單個分子和原子水平上的準確性是現(xiàn)代科學的重大成就之一。然而，調查人員的旅程尚未完成。這個難題的一個主要未解決的部分是理解復制基因組的整個過程是如何開始的。在新的研究中，洞察復制的早期階段雙螺旋的兩個分支是如何分離的。
      

      倫敦，密歇根州大急流城和紐約冷泉港實驗室(CSHL)的研究人員長期合作報告了雙頭解旋酶的原子級結構，頭部與頭部加載，DNA雙螺旋在圓形通道中可見雖然兩個解旋。該配置是預復制復合體(pre-RC)的一部分，之前從未在此配置中成功成像。
      

      這一壯舉是通過Van Andel研究所的新型電子顯微鏡(cryo-EM)設施實現(xiàn)的，該研究所是主要研究人員之一李慧琳博士的家。李博士與CSHL的Bruce Stillman博士和倫敦帝國理工學院基因組生物化學和分子生物學教授Christian Speck博士合作了十幾年。1992年，斯蒂爾曼及其同事發(fā)現(xiàn)了一種稱為原始復制復合物(ORC)的蛋白質復合物，它在雙螺旋的許多位置組裝了稱為“起始位點”的蛋白質復合物，復制起始于此。Speck博士的研究表明，ORC與其他蛋白質Cdc6，Cdt1和Mcm2-7的六聚體結合，開始復制DNA的過程。
      

      過去的大量努力揭示了ORC如何組裝并找到起始站點。在復雜的人類基因組中，有許多這樣的網站由域組織;更簡單的生活形式，如面包酵母，更少。這項新研究涉及在初始識別起始位點以及如何解開DNA螺旋后發(fā)生的情況。
      

      正如在新的低溫EM“圖片”中生動地展示的那樣，圍繞雙螺旋的雙六面Mcm2-7解旋酶看起來像對稱的昆蟲，或者可能是雙胞胎太空船頭對頭停靠。新結構回答的問題是雙螺旋如何位于它們形成的通道內，以及DNA如何與周圍結構相互作用。基于這些新知識，開始揭示兩條DNA鏈如何分離，一直是個謎。
      

      “新圖像顯示，一旦加載到雙六聚體或DH中，正如我們稱之為頭對頭解旋酶 - 雙螺旋通過中心通道采取鋸齒形路徑，這有點扭曲，”作者說明。“這兩個桶形六角形裝置的平衡方式使得它們在激活時可以解開雙螺旋。”
      

      其中一個后果尤為重要：由雙環(huán)形成的復合結構的扭曲產生了一種扭曲的應變：它們具有固有的張力，使得它們像螺旋彈簧。以前未見過的結構細節(jié)揭示了雙六聚體的各種蛋白質亞基如何通過微小的環(huán)狀結構鎖定在雙螺旋上。
      

      Li，Speck，Stillman和他們的同事提出的情況是，雙六聚體在張力下加載，導致DNA的兩條鏈中的一條穿過它們，真正地聚集在環(huán)的一側的封閉“門”上，而另一條反對另一側的另一個封閉的“門”。該小組提出，當復制過程激活時(通過蛋白激酶和其他輔助分子的干預)，兩個門中的一個彈簧打開。
      

      通過解旋酶中的敞開的門 - 但僅在一側 - 雙螺旋的一股被擠出或“擠出”。該團隊提出它在DNA復制過程中成為所謂的“滯后鏈”。保留在螺旋通道中心的另一條鏈成為復制中的“前導鏈”。裝在兩個六聚體上的分子馬達為它們的分離提供能量。一種活化的解旋酶通過另一種，因為每條鏈的復制在相反的方向上進行，如生物學家?guī)资昵巴茢嗟哪菢印?/p>

      通過稱為低溫電子顯微鏡的技術的進步使得最新的結構成為可能，其中電子束通過冷凍的單一蛋白質-DNA顆粒以獲得近原子級的三維圖像。該方法的主要開發(fā)者現(xiàn)已廣泛使用，獲得了2017年諾貝爾化學獎。
      
			

			
        
      
			
      
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