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      研究人員研究抗生素副反應(yīng)的病理生物學(xué)
      
			
      
				2019-05-20 10:09:21
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      你得了感染，給你青霉素 - 然后你就會出現(xiàn)出血性腹瀉。這種罕見但非常令人不快的副反應(yīng)可能與常規(guī)腸道細(xì)菌產(chǎn)生的腸毒素趨化因子有關(guān)。奧地利科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)仔細(xì)檢查了毒素的生物合成途徑，并在Angewandte Chemie期刊上發(fā)表了研究結(jié)果。他們的研究結(jié)果為抗生素副反應(yīng)的病理生物學(xué)提供了重要的見解，并揭示了細(xì)菌毒素的多功能性。
      

      研究人員研究抗生素副反應(yīng)的病理生物學(xué)
      

      有些細(xì)菌對青霉素敏感，有些則不敏感。當(dāng)患者服用抗生素來摧毀有害微生物時，他們自己的腸道微生物群會受到損害。如果引入的不平衡導(dǎo)致細(xì)菌過度生長產(chǎn)生毒素本身，那么腸道和代謝紊亂就會隨之而來。在一項跨學(xué)科合作中，奧地利格拉茨大學(xué)的Ellen Zechner及其同事研究了青霉素抗性克雷伯氏桿菌腸桿菌在抗生素相關(guān)性出血性結(jié)腸炎(AAHC)中的作用。
      

      他們首先將代謝物tilivalline鑒定為一種關(guān)鍵的腸毒素，其在較高劑量下會破壞腸上皮細(xì)胞并誘發(fā)結(jié)腸炎。令人驚訝的是，tilivalline與一類稱為吡咯并苯并二氮雜卓的土壤細(xì)菌代謝物共享其化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些代謝物因其抗腫瘤特性而處于臨床試驗階段。在確定了用于合成的基因簇后，科學(xué)家們進(jìn)行了全面的生物分子和分子遺傳實驗，以追蹤替代療法的完整生物合成途徑。
      

      Tilivalline本身缺乏其抗腫瘤抗生素親屬的DNA損傷活性，因為對DNA干擾至關(guān)重要的化學(xué)位點被阻斷。然而，Zechner及其同事發(fā)現(xiàn)，阻斷源吲哚只在其末端進(jìn)入生物合成途徑。沒有吲哚的tilivalline前體，后來被稱為tilimycin，被證明是比tilivalline更有效的細(xì)胞毒素。令人驚訝的是，最終將吲哚加入到tilimycin中是在沒有任何酶的幫助下自發(fā)發(fā)生的。科學(xué)家們說：“根據(jù)吲哚的可用性，催產(chǎn)克雷伯氏菌可以產(chǎn)生兩種具有不同功能的吡咯并苯并二氮雜卓。”吲哚天然存在于人體腸道中。
      

      這兩種結(jié)果，生物合成途徑的闡明以及作為對人體細(xì)胞甚至更具毒性的穩(wěn)定中間代謝物的替米霉素的發(fā)現(xiàn)具有重要的生理學(xué)和藥理學(xué)意義。首先，更好地了解AAHC發(fā)病機(jī)制可能會導(dǎo)致新的治療方案和策略，以避免或減輕抗生素副反應(yīng)。第二，通向抗癌結(jié)構(gòu)的不尋常的克雷伯氏菌途徑可以激發(fā)科學(xué)家開發(fā)生產(chǎn)抗癌藥物的新方法。
      
			

			
        
      
			
      
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