大多數(shù)抗生素通過干擾關(guān)鍵功能(例如DNA復(fù)制或細(xì)菌細(xì)胞壁的構(gòu)建)起作用。然而，這些機(jī)制僅代表抗生素如何作用的全部圖片。

在一項(xiàng)關(guān)于抗生素作用的新研究中，麻省理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，以發(fā)現(xiàn)一種有助于某些抗生素殺死細(xì)菌的其他機(jī)制。該次級(jí)機(jī)制涉及激活細(xì)胞需要復(fù)制其DNA的核苷酸的細(xì)菌代謝。

“由于藥物壓力，對(duì)細(xì)胞有巨大的能量需求。這些能量需求需要代謝反應(yīng)，一些代謝副產(chǎn)物有毒，有助于殺死細(xì)胞，”Termeer教授James Collins說。麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所(IMES)和生物工程系醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)系，以及該研究的高級(jí)作者。

研究人員表示，利用這種機(jī)制可以幫助研究人員發(fā)現(xiàn)可與抗生素一起使用的新藥，以提高其殺傷能力。

IMES研究科學(xué)家Jason Yang是該論文的主要作者，該論文發(fā)表在5月9日的Cell雜志上。其他作者包括Sarah Wright，最近麻省理工學(xué)院的MEng收件人; Meagan Hamblin，前Broad研究所研究員; Miguel Alcantar，麻省理工學(xué)院的研究生; Allison Lopatkin，IMES博士后; Novo Nordisk基金會(huì)生物可持續(xù)性中心的Douglas McCloskey和Lars Schrubbers; Sangeeta Satish和Amir Nili，都是波士頓大學(xué)最近的畢業(yè)生; Bernhard Palsson，加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程學(xué)教授; 麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授格雷厄姆沃克。

“白盒子”機(jī)器學(xué)習(xí)

Collins和Walker多年來研究了抗生素作用的機(jī)制，他們的研究表明，抗生素治療往往會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)胞應(yīng)激，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞產(chǎn)生巨大的能量需求。在這項(xiàng)新研究中，柯林斯和楊決定采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法來研究這種情況是如何發(fā)生的以及后果是什么。

在他們開始計(jì)算機(jī)建模之前，研究人員在大腸桿菌中進(jìn)行了數(shù)百次實(shí)驗(yàn)。他們用三種抗生素中的一種 - 氨芐青霉素，環(huán)丙沙星或慶大霉素處理細(xì)菌，在每次實(shí)驗(yàn)中，他們還添加了約200種不同代謝物中的一種，包括一系列氨基酸，碳水化合物和核苷酸(DNA的構(gòu)建模塊) )。對(duì)于抗生素和代謝物的每種組合，他們測(cè)量了對(duì)細(xì)胞存活的影響。

“我們使用了各種代謝擾動(dòng)，這樣我們就可以看到擾亂核苷酸代謝，氨基酸代謝和其他代謝子網(wǎng)的影響，”楊說。“我們希望從根本上了解哪些以前未被描述的代謝途徑對(duì)我們理解抗生素如何殺死可能是重要的。”

許多其他研究人員使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型來分析來自生物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，通過訓(xùn)練算法以基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)生成預(yù)測(cè)。然而，這些模型通常是“黑盒子”，這意味著它們不會(huì)揭示構(gòu)成其預(yù)測(cè)的機(jī)制。

為了解決這個(gè)問題，麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)采用了一種新穎的方法，他們稱之為“白盒子”機(jī)器學(xué)習(xí)。他們不是直接將數(shù)據(jù)輸入機(jī)器學(xué)習(xí)算法，而是先通過Palsson實(shí)驗(yàn)室描述的大腸桿菌代謝的基因組規(guī)模計(jì)算機(jī)模型進(jìn)行運(yùn)行。這允許它們產(chǎn)生由數(shù)據(jù)描述的“代謝狀態(tài)”陣列。然后，他們將這些狀態(tài)轉(zhuǎn)換為機(jī)器學(xué)習(xí)算法，該算法能夠識(shí)別不同狀態(tài)之間的聯(lián)系以及抗生素治療的結(jié)果。

因?yàn)檠芯咳藛T已經(jīng)知道產(chǎn)生每個(gè)州的實(shí)驗(yàn)條件，他們能夠確定哪些代謝途徑導(dǎo)致更高水平的細(xì)胞死亡。

“我們?cè)谶@里展示的是，通過讓網(wǎng)絡(luò)模擬首先解釋數(shù)據(jù)然后讓機(jī)器學(xué)習(xí)算法為我們的抗生素致死性表型構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，由該預(yù)測(cè)模型自己選擇的項(xiàng)目直接映射到我們的路徑上“我已經(jīng)能夠通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這非常令人興奮，”楊說。

代謝應(yīng)激

該模型產(chǎn)生了新的發(fā)現(xiàn)，即核苷酸代謝，尤其是嘌呤如嘌呤的代謝，在抗生素殺死細(xì)菌細(xì)胞的能力中起著關(guān)鍵作用。抗生素治療導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞在嘌呤核苷酸上運(yùn)行不足。細(xì)胞努力增加這些核苷酸的產(chǎn)生，這是復(fù)制DNA所必需的，促進(jìn)細(xì)胞的整體代謝，并導(dǎo)致有害的代謝副產(chǎn)物的積累，可以殺死細(xì)胞。

“我們現(xiàn)在相信發(fā)生了什么事情是，在應(yīng)對(duì)這一非常嚴(yán)重的嘌呤耗盡，細(xì)胞打開嘌呤代謝設(shè)法對(duì)付這一點(diǎn)，但嘌呤代謝本身是非常積極昂貴，因此這放大了精力充沛的不平衡，這些細(xì)胞已經(jīng)面對(duì)，“楊說。

研究結(jié)果表明，通過將一些抗生素與其他刺激代謝活動(dòng)的藥物一起提供，可能會(huì)增強(qiáng)某些抗生素的作用。“如果我們能夠?qū)⒓?xì)胞轉(zhuǎn)移到一個(gè)更有活力的壓力狀態(tài)，并誘導(dǎo)細(xì)胞開啟更多的代謝活動(dòng)，這可能是增強(qiáng)抗生素的一種方法，”楊說。

研究人員表示，本研究中使用的“白盒”建模方法也可用于研究不同類型的藥物如何影響癌癥，糖尿病或神經(jīng)退行性疾病等疾病。他們現(xiàn)在正在使用類似的方法來研究結(jié)核病如何在抗生素治療中存活并變得耐藥。