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      確定難以控制的線粒體疾病的原因
      
			
      
				2019-04-26 10:22:00
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      日本一個研究小組發(fā)現(xiàn)，?；撬崤c線粒體轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)，解碼遺傳信息的小RNA結(jié)合，而tRNA中的?；撬崛狈@著降低線粒體蛋白質(zhì)翻譯并損害線粒體膜完整性。隨后，許多線粒體蛋白質(zhì)不能定位于線粒體并最終在細(xì)胞內(nèi)形成有毒聚集體。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過維持蛋白質(zhì)質(zhì)量可以改善線粒體功能障礙的一些癥狀。
      

      確定難以控制的線粒體疾病的原因
      

      線粒體是細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，其作為真核細(xì)胞的能量植物起作用。聚集在線粒體中的蛋白質(zhì)致力于維持各種功能。13種線粒體蛋白質(zhì)由線粒體DNA編碼并在線粒體本身產(chǎn)生，而數(shù)千種其他線粒體蛋白質(zhì)在胞質(zhì)溶膠中產(chǎn)生并轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中。
      

      當(dāng)設(shè)計線粒體蛋白質(zhì)的基因發(fā)生突變時，可能會出現(xiàn)線粒體疾病形式的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。線粒體肌病，腦肌病，乳酸性酸中毒，中風(fēng)樣癥狀(MELAS)或肌陣攣性癲癇伴有粗糙紅色纖維(MERRF)是主要的線粒體疾病，其特征是全身肌肉無力和心臟功能下降。迄今為止，沒有有效的治療方法，許多患者在發(fā)病后幾年內(nèi)死亡。
      

      MELAS和MERRF發(fā)病機(jī)制的分子機(jī)制尚未完全了解，但據(jù)報道，?；撬崾且环N功能性氨基酸。在線粒體中，已知?；撬崤ctRNA結(jié)合，tRNA也已知與蛋白質(zhì)合成有關(guān)，并且在MELAS和MERFF患者中這種結(jié)合減少。然而，?；撬崤ctRNA結(jié)合減少誘導(dǎo)這些嚴(yán)重癥狀的詳細(xì)分子機(jī)制尚不清楚。
      

      為了闡明這個謎團(tuán)，研究小組首先發(fā)現(xiàn)了將?；撬崤ctRNA分子結(jié)合的酶。然后他們在小鼠模型中刪除了酶，發(fā)現(xiàn)線粒體中的蛋白質(zhì)翻譯大大減少。該結(jié)果表明?；撬釋τ诰€粒體中的蛋白質(zhì)合成是必需的。
      

      線粒體中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)也用于維持線粒體結(jié)構(gòu)。在檢查牛磺酸功能降低的線粒體時，研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)膜已經(jīng)塌陷。因此，線粒體外產(chǎn)生的各種蛋白質(zhì)(通常在內(nèi)部運(yùn)輸)不能進(jìn)入線粒體。無處可去，這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)最終破裂，積聚在細(xì)胞質(zhì)中，并變成高毒性的聚集體。研究人員認(rèn)為這是MELAS和MERRF患者發(fā)生細(xì)胞毒性的原因之一。
      

      近年來，開發(fā)了抑制異常蛋白質(zhì)聚集的化合物。這些化合物之一，TUDCA(熊去氧膽酸)，是一種最初作為體內(nèi)二級膽汁酸存在的物質(zhì)。對沒有?；撬?tRNA結(jié)合的細(xì)胞施用TUDCA導(dǎo)致聚集體幾乎完全消失和細(xì)胞應(yīng)激減少。此外，當(dāng)將TUDCA給予具有降低的?；撬?tRNA結(jié)合的線粒體疾病模型小鼠時，細(xì)胞損傷也得到改善。
      

      “我們相信這項(xiàng)研究將導(dǎo)致?；撬峄钚韵陆档木€粒體疾病治療藥物的開發(fā)，例如MELAS和MERRF，”該研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人熊本大學(xué)副教授魏凡燕說。“TUDCA已被證明對細(xì)胞和模型動物有效，在意大利和其他歐洲國家被用作治療肝臟疾病的藥物，因此其藥物安全性已得到證實(shí)。我們計劃在附近進(jìn)行臨床試驗(yàn)未來確定TUDCA是否是人類線粒體疾病的有效補(bǔ)救措施。“
      
			

			
        
      
			
      
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