英國癌癥研究所和皇家馬斯登NHS基金會(huì)信托基金會(huì)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌(CRC)腫瘤可以關(guān)閉細(xì)胞表面分子的表達(dá)，這是免疫治療的關(guān)鍵目標(biāo)，可以阻止治療。使用稱為患者衍生的類器官(PDO)的微型實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的腫瘤作為CRC的模型，研究人員還展示了如何通過阻斷特定的分子途徑來重新激活免疫治療靶標(biāo)的表達(dá)，并因此可能使腫瘤重新敏感以進(jìn)行治療。

“癌癥非常善于躲避身體的免疫系統(tǒng)，”癌癥研究所轉(zhuǎn)化腫瘤基因組學(xué)研究負(fù)責(zé)人Marco Gerlinger博士評(píng)論道。“最新成功的免疫療法通過充當(dāng)媒人將免疫系統(tǒng)與癌癥結(jié)合起來，從而使它能夠看到并攻擊它。我們的研究發(fā)現(xiàn)，腸癌甚至可以躲避最新的免疫療法 - 通過改變細(xì)胞表面關(guān)鍵分子的水平來改變它們的斑點(diǎn)，從而使它們變得更難識(shí)別。

Gerlinger及其同事報(bào)告了他們?cè)?ldquo; 癌癥免疫治療雜志”上的一項(xiàng)題為“ CEA表達(dá)異質(zhì)性和可塑性賦予患者來源的結(jié)直腸癌類器官中針對(duì)CEA的雙特異性免疫治療抗體cibisatamab(CEA-TCB)的抗性”的論文。 ”

研究人員表示，結(jié)直腸癌是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因，雖然抗癌治療可延長患者的壽命，但仍需要新的治療方法來進(jìn)一步改善預(yù)后。使用檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的治療可以增加一些具有高突變微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)腫瘤的CRC患者的存活率，但對(duì)大多數(shù)病例無效，包括微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)CRC。“因此，檢查點(diǎn)抑制劑的益處目前僅限于一小部分CRC患者，”作者指出。

Cibisatamab(CEA-TCB)是一種新型雙特異性抗體免疫療法，可有效地將癌細(xì)胞和殺死癌細(xì)胞的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞結(jié)合在一起?？贵w的一個(gè)臂結(jié)合癌胚抗原(CEA)，一種在多種腫瘤類型的細(xì)胞表面上表達(dá)的糖蛋白。另一抗體臂結(jié)合殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞。Cibisatamab在早期臨床試驗(yàn)中顯示出有希望的結(jié)果，但是一些腫瘤對(duì)治療具有抗性，并且癌細(xì)胞系的研究表明cibisatamab的有效性依賴于CEA在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)。“他們發(fā)現(xiàn)CEA表達(dá)是cibisatamab敏感性的主要決定因素，因?yàn)橹挥斜磉_(dá)中等至高CEA水平的細(xì)胞系對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷敏感，”研究人員評(píng)論道。

為了研究CRC在相關(guān)實(shí)驗(yàn)室模型中對(duì)cibisatamab敏感性的抗性，研究人員從8名CRC患者的活檢樣本中產(chǎn)生了微小腫瘤PDO，其中7名患者接受了治療耐藥的轉(zhuǎn)移性CRC，另一名患者接受了原發(fā)性CRC治療，并共同培養(yǎng)了類器官與CD8 T細(xì)胞一起。“我們使用一種新技術(shù)來培養(yǎng)腫瘤的微型復(fù)制品，以開發(fā)一種測試患者是否會(huì)對(duì)免疫療法做出反應(yīng)的方法，”Gerlinger說。

使用新系統(tǒng)的初步測試首次證實(shí)，“如預(yù)期的那樣”，而表達(dá)高水平CEA(CEA hi)的類器官對(duì)CD8 T細(xì)胞和cibisatamab的治療高度敏感，僅表達(dá)低水平糖蛋白的CEA lo PDO是對(duì)治療有抵抗力。他們還發(fā)現(xiàn)，與癌細(xì)胞系不同，PDO能夠表現(xiàn)出混合的CEA表達(dá)，并且這些表現(xiàn)出對(duì)cibisatamab的部分反應(yīng)。“總的來說，CEA表達(dá)經(jīng)常是異質(zhì)的，在50%的PDO中顯示出雙峰模式，這在癌細(xì)胞系中沒有觀察到，并且這種現(xiàn)象與對(duì)cibisatamab治療的易感性差有關(guān)，”研究人員說。

有趣的是，當(dāng)單獨(dú)培養(yǎng)單個(gè)CEA h i和CEA lo細(xì)胞時(shí)，所得細(xì)胞群再次表現(xiàn)出混合的CEA表達(dá)，證明癌細(xì)胞可以打開和關(guān)閉CEA表達(dá)。“該實(shí)驗(yàn)表明CEA表達(dá)在許多PDO中具有高度可塑性，可促進(jìn)群體異質(zhì)性和cibisatamab抗性...這些結(jié)果可能與CEA靶向免疫療法高度相關(guān)，因?yàn)樗芯哂谢旌螩EA表達(dá)譜的4/8 PDO至少部分對(duì)cibisatamab治療具有抗性。體外。”

在科學(xué)家指出，檢測單個(gè)CEA hi和CEA lo細(xì)胞中的RNA表達(dá)表明CEA表達(dá)依賴于WNT /β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)，其在大多數(shù)CRC中被遺傳激活。令人鼓舞的是，使用兩種不同的WNT信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑處理表現(xiàn)出混合CEA表達(dá)的PDO系導(dǎo)致CEA表達(dá)和CEA hi 細(xì)胞群增加。“我們希望將來可以通過使免疫細(xì)胞更容易看到癌細(xì)胞來幫助免疫療法在更多患者身上發(fā)揮作用，”Gerlinger說。

作者提出觀察到的CEA可塑性可能對(duì)基于cibisatamab的組合療法敏感，這些療法要么增加CEA lo細(xì)胞群中的CEA表達(dá)，要么共同靶向CEA lo亞群的另一個(gè)脆弱性。報(bào)道的研究還表明，WNT抑制劑可能可用于增加CEA表達(dá)并提高免疫療法如cibisatamab的有效性。

研究人員寫道：“我們的研究結(jié)果提供了CEA表達(dá)可能在藥理學(xué)上受到干擾的原理證據(jù)，并指出正在臨床開發(fā)中的WNT途徑抑制劑，作為一種促進(jìn)CEA表達(dá)和增加雙特異性CEA靶向抗體治療益處的潛在策略。” 確定腫瘤CEA表達(dá)水平可另外指向用于CEA靶向免疫療法的預(yù)測性生物標(biāo)志物，因此指示哪種治療策略將是有效的。

“當(dāng)我們擺脫一刀切的癌癥治療時(shí)，我們能夠確定哪些患者最有可能對(duì)某種藥物做出反應(yīng)，并盡我們所能避免長期治療耐藥性，這一點(diǎn)非常重要。盡可能地，“Paul Workman，F(xiàn)REDSci，F(xiàn)RS，癌癥研究所首席執(zhí)行官。“這項(xiàng)研究揭示了一種癌癥能夠隱藏在一種有希望的新型免疫療法中的方法。雖然這項(xiàng)工作仍處于早期階段，但它可用于開發(fā)一種最有可能對(duì)該藥物有反應(yīng)的藥物的測試，并指出可能阻止或延遲耐藥的可能的藥物組合。

作者表示，報(bào)道的研究分別證明了他們的PDO技術(shù)用于模擬CRC腫瘤和免疫治療治療反應(yīng)的效用。“...這項(xiàng)研究顯示PDO和同種異體T細(xì)胞共培養(yǎng)物作為解剖體外免疫治療抗性機(jī)制的新工具的潛力......這解決了轉(zhuǎn)化免疫治療研究的主要需求，特別是因?yàn)槊庖呋钚詣?dòng)物模型的研究通常是緩慢而昂貴的有時(shí)甚至不可能，因?yàn)閯?dòng)物模型不適用于所有腫瘤類型，或者與人類特異性試劑不相容，包括許多單克隆抗體。“

英國癌癥研究專家，英國癌癥研究專家，英國癌癥研究專家安德魯·貝格斯博士評(píng)論說：“微型實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的腫瘤有可能改變我們?cè)谂R床試驗(yàn)前測試藥物的方式。“通過微小的活組織檢查，我們可以在實(shí)驗(yàn)室中重建腫瘤，以更好地反映患者的癌癥，而不是傳統(tǒng)的細(xì)胞生長方式...我們可以使用類器官來了解更多有關(guān)癌癥如何應(yīng)對(duì)藥物的信息，同時(shí)測試多種治療方法以發(fā)現(xiàn)潛力我們可能針對(duì)的漏洞。有機(jī)體模型越來越多地以這種方式用于幫助研究人員研究，開發(fā)和改進(jìn)可能的治療方法，以便在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。“