去除受損的線粒體可以緩解慢性炎癥
加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種治療慢性炎癥疾病的潛在新方法,即通過消除受損的線粒體引發(fā)過度炎癥。該論文“膽堿攝取和代謝調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞IL-1β和IL-18產(chǎn)生”于2019年4月11日發(fā)表在Cell Metabolism雜志上。
研究人員利用小鼠模型發(fā)現(xiàn),去除受損的線粒體可以防止痛風(fēng)等疾病中出現(xiàn)的急性炎癥,以及遺傳性疾病Muckle-Well綜合征中出現(xiàn)的慢性炎癥。
炎癥是身體用來去除入侵生物或刺激物的保護(hù)過程,但過多的炎癥會(huì)損害健康細(xì)胞并導(dǎo)致慢性疾病。
為了幫助維持平衡的炎癥,免疫系統(tǒng)的細(xì)胞使用稱為NLRP3炎性體的多蛋白寡聚體。當(dāng)細(xì)胞健康時(shí),這種分子機(jī)器不活躍或“關(guān)閉”,但一旦線粒體受到應(yīng)激或細(xì)菌毒素的傷害就會(huì)被激活。
然而,有時(shí)NLRP3保持“開啟”,這可能導(dǎo)致慢性炎癥性疾病如骨關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)和阿爾茨海默氏癥中出現(xiàn)的過度炎癥。
現(xiàn)在,Michael Karin及其同事已經(jīng)找到了一種方法,通過在NLRP3有機(jī)會(huì)被激活之前消除受損的線粒體來緩解這種炎癥。
在Karin團(tuán)隊(duì)最近的另一項(xiàng)研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)受損的線粒體被稱為線粒體自噬的細(xì)胞回收過程消除后,NLRP3被去活化。
這使他們懷疑是否有可能通過故意誘導(dǎo)線粒體自噬來減少過度炎癥,從而在NLRP3被激活之前去除受損的線粒體。
當(dāng)時(shí),同事Elsa Sanchez-Lopez一直在研究當(dāng)巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)膽堿激酶抑制劑(ChoK)可誘導(dǎo)線粒體自噬時(shí),巨噬細(xì)胞如何控制其對(duì)一種叫做膽堿的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素的攝取。
ChoK抑制使膽堿結(jié)合到線粒體膜中,并且細(xì)胞器不再被標(biāo)記為受損或需要通過線粒體自噬進(jìn)行清除。
“最重要的是,通過用ChoK抑制劑去除受損的線粒體,我們終于能夠抑制NLRP3炎性體激活,”Karin說。
為了測(cè)試NLRP3是否可以在生命系統(tǒng)中進(jìn)行控制,研究人員決定在小鼠中測(cè)試這種方法。
據(jù)“細(xì)胞代謝”雜志報(bào)道,研究小組報(bào)告說,ChoK抑制劑可以預(yù)防由尿酸引起的炎癥 - 尿酸是一種在關(guān)節(jié)中形成結(jié)晶時(shí)會(huì)引發(fā)痛風(fēng)的物質(zhì)。
此外,用動(dòng)物脾臟大小的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量,用ChoK抑制劑治療在Muckle-Well綜合征的小鼠模型中逆轉(zhuǎn)慢性炎癥。
NLRP3通過誘導(dǎo)兩種有效細(xì)胞因子的釋放發(fā)揮其炎癥作用:白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-18。根據(jù)Karin的說法,目前存在能夠阻斷(IL)-1β的藥物,盡管它們不會(huì)阻斷IL-18。
另一方面,根據(jù)目前的研究,ChoK抑制劑可以阻斷這兩種細(xì)胞因子。作者說,這項(xiàng)研究可能對(duì)狼瘡和骨關(guān)節(jié)炎患者產(chǎn)生重要影響:
有幾種疾病,包括狼瘡和骨關(guān)節(jié)炎,其治療可能需要雙重抑制IL-1β和IL-18。“
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