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      生物化學(xué)家通過炒作CRISPR系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)基因組編輯失敗的原因
      
			
      
				2019-04-10 09:45:52
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      伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的研究人員首先描述了為什么CRISPR基因編輯有時(shí)無法工作，以及如何使該過程更有效。
      

      生物化學(xué)家通過炒作CRISPR系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)基因組編輯失敗的原因
      

      CRISPR是一種基因編輯工具，可以讓科學(xué)家從DNA中切除不需要的基因或遺傳物質(zhì)，有時(shí)還可以添加所需的序列。CRISPR使用一種名為Cas9的酶，它像剪刀一樣切除不需要的DNA。一旦在要去除的DNA的任一側(cè)上進(jìn)行切割，細(xì)胞就開始修復(fù)以將DNA鏈的兩端粘合在一起，或者細(xì)胞死亡。
      

      在發(fā)表在“分子細(xì)胞”雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用CRISPR進(jìn)行基因編輯失敗時(shí)(大約15%的時(shí)間發(fā)生)，通常是由于Cas9蛋白與切割位點(diǎn)的DNA持續(xù)結(jié)合，阻止DNA修復(fù)酶進(jìn)入切口。
      

      UIC醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)副教授Bradley Merrill表示，在此之前，研究人員并不知道為什么這個(gè)過程會(huì)隨機(jī)失敗。
      

      “我們發(fā)現(xiàn)，在Cas9是'dud'的地方，它仍然與DNA鏈結(jié)合，阻止細(xì)胞啟動(dòng)修復(fù)過程，”Merrill說。他說，卡住的Cas9也無法繼續(xù)進(jìn)行額外的DNA切割，從而限制了CRISPR的效率。
      

      Merrill，UIC研究生Ryan Clarke和他們的同事也發(fā)現(xiàn)，Cas9可能在基因組中無法有效地參與基因活動(dòng)的RNA聚合酶基因位點(diǎn)。進(jìn)一步的研究表明，引導(dǎo)Cas9退火至組成DNA雙螺旋的一條鏈促進(jìn)了Cas9和RNA聚合酶之間的相互作用，有助于將“dud”Cas9轉(zhuǎn)化為有效的基因組編輯器。
      

      具體而言，他們發(fā)現(xiàn)在基因組編輯過程中Cas9的一致鏈選擇迫使RNA聚合酶與Cas9碰撞，使得Cas9被DNA敲除。
      

      “我感到震驚的是，簡單地選擇一條DNA鏈而不是另一條DNA鏈對(duì)基因組編輯有如此強(qiáng)大的影響，”該論文的第一作者克拉克說。“揭示這種現(xiàn)象背后的機(jī)制有助于我們更好地理解Cas9與基因組的相互作用如何導(dǎo)致某些編輯嘗試失敗，并且在設(shè)計(jì)基因組編輯實(shí)驗(yàn)時(shí)，我們可以將這種理解用于我們的利益。”
      

      “這種新的理解對(duì)我們這些需要基因組編輯在實(shí)驗(yàn)室中運(yùn)作良好以及使基因組編輯在未來臨床應(yīng)用中更有效和更安全的人來說非常重要，”Merrill說。
      

      研究結(jié)果也很重要，因?yàn)樵诨蚪M編輯過程中，Cas9和DNA鏈之間的相互作用現(xiàn)在已知是“限速步驟”，Merrill說。這意味著它是該過程中最慢的部分;因此，此階段的變化最有可能影響基因組編輯的總體持續(xù)時(shí)間。
      

      “如果我們可以減少Cas9與DNA鏈相互作用的時(shí)間，我們現(xiàn)在知道如何處理RNA聚合酶，我們可以使用更少的酶并限制暴露，”Merrill說。“這意味著我們有更多的潛力來限制不良反應(yīng)或副作用，這對(duì)于可能影響人類患者的未來療法至關(guān)重要。”
      
			

			
        
      
			
      
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