越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物組在抗腫瘤免疫和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的有效性中起著關(guān)鍵作用，但其潛在的機(jī)制尚不清楚。由40名研究人員組成的國際研究小組現(xiàn)在對(duì)這種關(guān)系進(jìn)行了研究，并確定了腸道微生物組與免疫系統(tǒng)抗癌能力之間的因果關(guān)系。

在Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的研究人員的帶領(lǐng)下，這些研究發(fā)現(xiàn)了11種細(xì)菌菌株的混合物，這些菌株激活了免疫系統(tǒng)并減緩了小鼠黑色素瘤的生長。小鼠模型中的研究表明，未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)細(xì)胞信號(hào)通路在抑制癌癥生長的能力中起作用，而人類數(shù)據(jù)分析也發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療有反應(yīng)的黑素瘤患者的UPR降低。

“我們的研究建立了微生物組和抗腫瘤免疫之間的正式聯(lián)系，并指出了普遍定期審議在這一過程中的作用，回答了該領(lǐng)域長期以來一直尋求的問題，”桑福德伯納姆教授Ze'ev Ronai博士評(píng)論道。 Prebys的NCI指定的癌癥中心，該團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表的論文的高級(jí)作者，“這些結(jié)果還確定了一系列可以開啟抗腫瘤免疫力的細(xì)菌菌株和生物標(biāo)記物，可用于對(duì)患有黑色素瘤的人進(jìn)行分層治療選擇檢查點(diǎn)抑制劑。“研究人員在一篇題為”腸道微生物群依賴性抗腫瘤免疫限制Rnf5- / -小鼠黑色素瘤生長的論文中報(bào)告他們的發(fā)現(xiàn)。“

作者解釋說，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)不同類型癌癥的有效性是可變的，雖然這種治療方法可以提高患者的存活率，但很大一部分患者對(duì)這種治療有抵抗力。“因此迫切需要對(duì)腫瘤反應(yīng)選擇性和免疫檢查點(diǎn)成分控制的分子機(jī)制進(jìn)行更詳細(xì)的了解。”

有趣的是，研究表明，腸道微生物組的變化可以影響小鼠和人類的抗腫瘤免疫力，但這些觀察的潛在機(jī)制尚不清楚。研究小組寫道，“值得注意的是，有助于調(diào)控宿主微生物群和抗腫瘤免疫的宿主基因/途徑的鑒定對(duì)于開發(fā)先進(jìn)的治療策略至關(guān)重要。”

Ronai實(shí)驗(yàn)室的工作重點(diǎn)是研究癌癥如何應(yīng)對(duì)壓力并對(duì)治療產(chǎn)生抗藥性，他們的工作涉及一種基因工程小鼠，缺乏RING指蛋白5(RNF5)的基因，這是一種泛素連接酶，有助于去除不適當(dāng)?shù)恼郫B或受損的蛋白質(zhì)。這些Rnf5- /-小鼠沒有顯示基因敲除效應(yīng)的任何外在跡象“我們稱它們?yōu)?#39;無聊的老鼠'，因?yàn)樗鼈儧]有顯著的表型，”Ronai評(píng)論道。

RNF5還涉及控制T細(xì)胞引發(fā)和免疫檢查點(diǎn)效率的機(jī)制，因此該團(tuán)隊(duì)研究了RNF5敲除免疫檢查點(diǎn)控制與腫瘤生長之間是否存在聯(lián)系。

初步結(jié)果表明，與正常野生型(WT)小鼠相比，黑素瘤腫瘤在Rnf5- /-小鼠中生長更慢并且發(fā)育成更小的腫瘤，并且敲除動(dòng)物存活更長時(shí)間。進(jìn)一步研究表明，免疫系統(tǒng)參與了Rnf5的抗腫瘤反應(yīng)- /-小鼠，“與T，DC [樹突細(xì)胞]，自然殺傷(NK)和巨噬細(xì)胞功能相關(guān)的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的顯著差異。”所涉及的免疫成分的定位也表明了Toll樣受體(TLR)的關(guān)鍵作用。來自RNF5缺陷型動(dòng)物的IEC中的測試刺激DC和T細(xì)胞，同時(shí)在敲除動(dòng)物的腸道中DC的活性增強(qiáng)。“......這些數(shù)據(jù)證實(shí)RNF5在控制腸道DC募集中發(fā)揮重要作用，并且與之前的報(bào)道一致，”DC的募集是T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫的基礎(chǔ)，“Ronai及其同事寫道。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，降低UPR是免疫和腸上皮細(xì)胞的共同特征，足以促進(jìn)免疫細(xì)胞的活化，研究表明Rnf5- /-小鼠的UPR改變足以誘導(dǎo)腸道微生物組和免疫系統(tǒng)的變化。響應(yīng)。有趣的是，對(duì)人類黑色素瘤樣本的分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者的UPR降低，并指出UPR組分sXBP1，ATF4和BiP是反應(yīng)性的潛在標(biāo)志物。

值得注意的是，敲除動(dòng)物中的黑素瘤抑制需要完整的免疫系統(tǒng)和腸道微生物組。在用抗生素治療或用野生型同窩小鼠飼養(yǎng)的Rnf5- /-小鼠中，抗腫瘤免疫和腫瘤抑制被廢除，這表明腸道微生物組的重要性。

進(jìn)一步的微生物組和計(jì)算分析導(dǎo)致鑒定了11種細(xì)菌菌株，這些菌株富含RNF5缺陷型小鼠的腸道。將這些微生物菌株轉(zhuǎn)移到缺乏腸道微生物組的正常無菌小鼠中誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答并減緩腫瘤生長。“......這些研究結(jié)果確定了選擇性微生物群共生體在抗腫瘤免疫激活中的關(guān)鍵作用，導(dǎo)致腫瘤生長抑制，”研究小組指出。“

“我們的數(shù)據(jù)表明，改變的UPR信號(hào)傳導(dǎo)與腸道微生物群的改變和抗腫瘤免疫的激活相吻合，”作者說。他們認(rèn)為，這兩種機(jī)制之間的合作和可能的串?dāng)_能夠?qū)崿F(xiàn)有效的腫瘤生長抑制，如在Rnf5- /-小鼠中觀察到的那樣。“因此，定義UPR，腸道微生物群和免疫檢查點(diǎn)活動(dòng)之間的串?dāng)_具有顯著的潛力，有望推動(dòng)新型治療策略的發(fā)展，”他們總結(jié)道。

研究人員旨在確定哪些細(xì)菌代謝物對(duì)觀察到的腫瘤生長抑制負(fù)責(zé)。然后可以測試這些代謝物是否可以直接增強(qiáng)腫瘤免疫力，或者能夠開發(fā)可以由黑素瘤患者施用的益生元。“我們相信這項(xiàng)研究適用于另一個(gè)與抗腫瘤免疫和自身免疫之間的平衡有關(guān)的基本問題，”羅奈說。“因?yàn)槿狈NF5的老鼠也容易發(fā)生腸道炎癥 - 這是某些免疫檢查點(diǎn)療法的副作用 - 我們可以利用這個(gè)強(qiáng)大的模型研究如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可能有助于更多人受益從這些非凡的療法。“