胰腺癌是快速致死的，美國(guó)的五年診斷后存活率為8%1。在診斷時(shí)，癌癥通常已經(jīng)擴(kuò)散到其原發(fā)性胰腺部位以侵入身體的其他部位，最常見(jiàn)的是肝臟2。這使得手術(shù)切除胰腺腫瘤以防止這種致死性擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移3的選擇變得徒勞無(wú)益。在自然中寫(xiě)作，李等人。4報(bào)告了他們?cè)谛∈蠛腿梭w中鑒定胰腺中的分子，這些分子傳播到肝臟并改變其環(huán)境以創(chuàng)造有助于癌細(xì)胞侵襲的條件。

關(guān)于腫瘤侵襲植入部位建立之前的信號(hào)和事件順序仍未被發(fā)現(xiàn) - 被稱為促轉(zhuǎn)移性生態(tài)位5。能夠形成生態(tài)位的變化包括產(chǎn)生癌細(xì)胞對(duì)接位點(diǎn)的血管變化和對(duì)組織周圍形成外屏障的內(nèi)皮細(xì)胞層的修改，必須穿過(guò)組織入侵5。

盡管轉(zhuǎn)移通常是癌癥治療失敗和最終死亡的主要原因，但這是一個(gè)非常低效的過(guò)程。癌癥每天釋放數(shù)百萬(wàn)細(xì)胞進(jìn)入血液，但動(dòng)物模型中對(duì)皮膚癌的研究表明，只有不到0.1%的腫瘤細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移6。為了使轉(zhuǎn)移成功，癌細(xì)胞必須離開(kāi)其原發(fā)部位，進(jìn)入血流并克服包括血管中存活的物理應(yīng)激，適應(yīng)不同宿主器官的不熟悉的細(xì)胞環(huán)境以及逃避免疫細(xì)胞破壞的挑戰(zhàn)。因此，了解產(chǎn)生轉(zhuǎn)移性生態(tài)位的因素對(duì)于闡明癌細(xì)胞如何克服在遠(yuǎn)處建立的這些障礙至關(guān)重要。

Lee及其同事研究了胰腺腫瘤細(xì)胞如何產(chǎn)生轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位。作者證明，在小鼠中，白細(xì)胞介素6(IL-6)，一種類型的免疫信號(hào)分子稱為細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)，是由非癌性成纖維細(xì)胞分泌的7在胰腺腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境中(圖1)。成纖維細(xì)胞是結(jié)締組織的主要細(xì)胞。作者報(bào)道IL-6與肝細(xì)胞上的受體蛋白結(jié)合并驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子蛋白STAT3的表達(dá)，然后通過(guò)磷酸化(添加磷酸基團(tuán))激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白STAT3。表達(dá)這種活化的STAT3的肝細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)SAA1和SAA2，其為肝臟準(zhǔn)備癌細(xì)胞的流入。SAA蛋白吸引骨髓細(xì)胞，通過(guò)分泌抑制癌癥殺傷T細(xì)胞的細(xì)胞因子來(lái)抑制機(jī)體的免疫監(jiān)視反應(yīng)。SAA1和SAA2還驅(qū)動(dòng)肝星狀細(xì)胞的活化，肝細(xì)胞是一種沉積細(xì)胞外基質(zhì)材料的肝細(xì)胞，從而有助于轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的初始錨定和維持。

當(dāng)作者阻斷促進(jìn)轉(zhuǎn)移性生態(tài)位形成的任何信號(hào)傳導(dǎo)成分(來(lái)自成纖維細(xì)胞的IL-6，或來(lái)自肝細(xì)胞的STAT3，SAA1或SAA2)時(shí)，胰腺癌動(dòng)物模型中的轉(zhuǎn)移負(fù)荷大大降低而不影響胰腺 - 與動(dòng)物中的轉(zhuǎn)移負(fù)荷相比，腫瘤生長(zhǎng)，其中這些信號(hào)組分的作用未被中斷。這些信號(hào)傳導(dǎo)成分的破壞并未阻止胰腺癌侵入肺部，這證實(shí)了轉(zhuǎn)移部位特異性可能是由癌細(xì)胞外在的信號(hào)級(jí)聯(lián)驅(qū)動(dòng)，而不僅僅是腫瘤的內(nèi)在分子變化8。。Lee及其同事報(bào)告說(shuō)，患有胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移的人，以及因其他類型的原發(fā)性腫瘤(如肺癌或結(jié)腸直腸癌)引起肝轉(zhuǎn)移的人，血液中的SAA蛋白水平高于正常水平。

Lee及其同事的工作清楚地證明了如何在肝臟中建立轉(zhuǎn)移性生態(tài)位，但也值得考慮其他可能的胰腺癌“先遣隊(duì)”調(diào)解員的作用。例如，被稱為外泌體的囊泡被這些癌細(xì)胞釋放并傳播到肝臟，在那里它們釋放出一種叫做MIF的蛋白質(zhì)，啟動(dòng)轉(zhuǎn)移性生態(tài)位形成9。盡管Lee及其同事沒(méi)有測(cè)量外泌體遷移，但他們報(bào)告說(shuō)IL-6介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的破壞并不影響MIF的水平，這表明這兩種驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移性生態(tài)位形成的系統(tǒng)可能具有不重疊的作用。實(shí)際上，像利基形成一樣復(fù)雜的現(xiàn)象可能依賴于包括備用機(jī)制在內(nèi)的強(qiáng)有力的監(jiān)管過(guò)程，并且各種途徑的運(yùn)作方式可能存在細(xì)微差別。這值得記住，因?yàn)樗梢越忉尀槭裁丛趧?dòng)物模型中觀察到的驚人效果通常不會(huì)在人類中復(fù)制。

這些發(fā)現(xiàn)與胰腺癌的臨床治療有何關(guān)聯(lián)?當(dāng)腫瘤很小時(shí)，該疾病在其他固體(非血細(xì)胞)腫瘤中突出其在疾病早期形成轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。早期傳播的這一特性可以解釋為什么人們?cè)谄渲锌梢?jiàn)的轉(zhuǎn)移灶不存在，其胰腺腫瘤手術(shù)去除，但很快發(fā)展肝轉(zhuǎn)移10。針對(duì)轉(zhuǎn)移性生態(tài)位形成的治療，例如使用STAT3抑制劑或阻斷IL-6與其受體結(jié)合的抗體，是否有效?阻斷可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移性生態(tài)位發(fā)展的信號(hào)系統(tǒng)可能在手術(shù)切除腫瘤后最有用，當(dāng)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移不存在但轉(zhuǎn)移生態(tài)位的基礎(chǔ)可能正在建立時(shí)。那么可能會(huì)有一個(gè)小小的機(jī)會(huì)窗口來(lái)有效地打斷利基形成。

像動(dòng)物模型中任何其他有希望的觀察一樣，這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該進(jìn)一步研究。盡管患有這種類型腫瘤的人的生存率有了穩(wěn)定的提高11，但臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)已經(jīng)成熟，可以研究針對(duì)胰腺癌中轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的影響。