他們說(shuō)我們無(wú)法逃避過(guò)去 - 無(wú)論我們改變多少，我們?nèi)匀挥浀靡郧暗氖虑? 我們的細(xì)胞也是如此。成體細(xì)胞，例如皮膚或血細(xì)胞，具有細(xì)胞“記憶”或記錄細(xì)胞如何隨著其從未定型的胚胎細(xì)胞發(fā)育成專門的成體細(xì)胞而發(fā)生變化?，F(xiàn)在，哈佛干細(xì)胞研究所馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)的研究人員與來(lái)自維也納分子生物技術(shù)研究所(IMBA)和分子病理學(xué)(IMP)的科學(xué)家們合作，確定了被抑制的基因有效地消除了細(xì)胞的記憶，使得細(xì)胞更容易重編程，從而使重編程過(guò)程更快更有效。

該研究最近發(fā)表在Nature上。

“我們開始這項(xiàng)工作是因?yàn)槲覀兿胫罏槭裁雌つw細(xì)胞是皮膚細(xì)胞，為什么它不會(huì)在第二天，下個(gè)月或一年之后改變它的身份?” 共同資深作者Konrad Hochedlinger博士說(shuō)，他是MGH和哈佛大學(xué)干細(xì)胞和再生生物學(xué)系的HSCI首席教員，也是細(xì)胞重編程的世界專家。

Hochedlinger解釋說(shuō)，人體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都具有相同的基因組或DNA藍(lán)圖，這就是這些基因在發(fā)育過(guò)程中如何開啟和關(guān)閉，決定了每個(gè)細(xì)胞將成為什么樣的成體細(xì)胞。通過(guò)操縱這些基因并引入新因子，科學(xué)家們可以解開成體細(xì)胞基因組的休眠部分并將其重新編程為另一種細(xì)胞類型。

然而，“皮膚細(xì)胞知道它是一個(gè)皮膚細(xì)胞，”IMBA的Josef Penninger表示，即使在科學(xué)家將這些皮膚細(xì)胞重新編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)之后 - 這個(gè)過(guò)程理想地要求細(xì)胞“忘記”其身份在假設(shè)一個(gè)新的之前。細(xì)胞記憶通常是保守的，充當(dāng)重編程的障礙。“我們想找出哪些因素可以穩(wěn)定這種記憶以及什么機(jī)制阻止了iPS細(xì)胞的形成，”Penninger說(shuō)。

為了識(shí)別潛在因素，該團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)針對(duì)已知染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子的基因庫(kù) - 控制DNA包裝和書簽的基因，并參與創(chuàng)建細(xì)胞記憶。Hochedlinger和Sihem Cheloufi是Hochedlinger實(shí)驗(yàn)室的共同第一作者和博士后，他設(shè)計(jì)了一種篩選方法來(lái)測(cè)試這些因素。

在篩選出的615個(gè)因子中，研究人員發(fā)現(xiàn)了四個(gè)染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子，其中三個(gè)尚未被描述，是重編程的潛在障礙。與通過(guò)抑制先前已知的路障因子看到的三到四倍增加相比，抑制新描述的CAF1(染色質(zhì)組裝因子1)使得該過(guò)程更有效50至200倍。此外，在缺乏CAF1的情況下，重新編程變得更快：雖然該過(guò)程通常需要9天，但研究人員可以在4天后檢測(cè)到第一個(gè)iPS細(xì)胞。

“CAF1復(fù)合物確保在DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂期間，子細(xì)胞保留其記憶，這些記憶在組蛋白上被編碼，DNA被包裹，”來(lái)自IMBA的共同第一作者Ulrich Elling說(shuō)。“當(dāng)我們阻止CAF-1時(shí)，子細(xì)胞不能以相同的方式包裹它們的DNA，丟失這些信息并轉(zhuǎn)換成空白的紙張。在這種狀態(tài)下，它們對(duì)來(lái)自外部的信號(hào)反應(yīng)更敏感，這意味著我們可以對(duì)它們進(jìn)行大量操作更容易。“

通過(guò)抑制CAF-1，研究人員還能夠促進(jìn)一種類型的成體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為另一種，通過(guò)稱為直接重編程或轉(zhuǎn)分化的過(guò)程，跳過(guò)形成iPS細(xì)胞的中間步驟。因此，CAF-1似乎充當(dāng)細(xì)胞身份的一般監(jiān)護(hù)者，其耗盡促進(jìn)一種成體細(xì)胞類型與另一種成體細(xì)胞類型的相互轉(zhuǎn)化以及特化細(xì)胞向iPS細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

在尋找CAF-1時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種復(fù)合物，可以清除和重寫細(xì)胞記憶。“細(xì)胞忘記了他們是誰(shuí)，讓他們更容易欺騙他們成為另一種類型的細(xì)胞，”Sihem Cheloufi說(shuō)。

IMP的Johannes Zuber解釋說(shuō)，CAF-1可能是促進(jìn)細(xì)胞“重新編程”以模擬疾病和測(cè)試治療劑的一般關(guān)鍵。“最好的情況，”Zuber說(shuō)，“有了這種洞察力，我們掌握了一個(gè)通用密鑰，可以讓我們隨意模擬細(xì)胞。”