李文斌教授：破局神經(jīng)腫瘤“手術至上論”，開創(chuàng)綜合治療新時代

“如果忽略密集交錯的血管與神經(jīng)，人類腦組織的顏色與性狀就像一塊半球形的豆腐，而腦膠質(zhì)瘤患者的病灶則多呈暗紅色、暗灰色。腦膠質(zhì)瘤切除術就像用吸引器從‘豆腐’中吸除顏色略有不同的部分，難度可想而知。”每當談到神經(jīng)外科手術，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心主任李文斌教授的眼睛都會亮起來。他說，能否在最大限度切除腫瘤的同時，最大程度保留患者神經(jīng)功能，是衡量一名神經(jīng)外科醫(yī)生水平的重要標準。

時間回到1999年初，年僅29歲的李文斌放棄了廣州市某三甲醫(yī)院腦外科副主任的職位，前往美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院深造，后擔任美國莫菲特(國家)癌癥中心及研究所實驗治療科副研究員，對神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤綜合治療、靶向治療、免疫治療等開展了一系列研究。然而，神經(jīng)外科醫(yī)生出身的他，心里一直裝著一把手術刀。反復權衡，李文斌最終在2005年回到祖國，回到了心心念念的手術臺旁。

然而，在李文斌留美的那段時間里，我國神經(jīng)外科事業(yè)有了突飛猛進的發(fā)展：“我驚訝地發(fā)現(xiàn)，‘封刀’多年，我的手術技術不僅跟不上我這一代人了，連我的學生都跟不上了?！?/p>

短暫的失落后，一個想法在李文斌腦海中逐漸清晰起來：能不能在國內(nèi)開展針對中樞神經(jīng)惡性腫瘤的藥物臨床試驗，從而提高治療效果呢？答案是肯定的。

李文斌 教授

聚焦創(chuàng)新藥物研究，讓藥物臨床試驗變得“很有意思”

“手術、放療、化療是中樞神經(jīng)惡性腫瘤治療的三大基石。”李文斌表示，以腦膠質(zhì)瘤為代表的中樞神經(jīng)惡性腫瘤是除腦血管病、顱腦損傷、感染以外最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患，具有較高的致殘率和致死率，預后較差。近年來，神經(jīng)外科手術技術得到了突飛猛進的發(fā)展，放療技術也得到了大幅提高，但患者生存期并沒有明顯改觀?！澳壳?，國際上膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）中位生存期仍是14.6個月，這個數(shù)字十幾年都沒有改變。這說明在腦膠質(zhì)瘤化療領域，新藥的研發(fā)嚴重滯后?！?/p>

李文斌介紹，自2005年替莫唑胺上市以來，就很少有腦膠質(zhì)瘤特效藥物出現(xiàn)。2009年，靶向藥物貝伐珠單抗被批準用于腦膠質(zhì)瘤的治療，曾一度轟動了學界，但隨后的大量臨床研究證實，其只會為患者生存質(zhì)量帶來一些好處，對患者總生存期（OS）影響不大。

2008年，李文斌來到首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院，帶領團隊成立了國內(nèi)最早的腦膠質(zhì)瘤科，從事腦膠質(zhì)瘤及其他神經(jīng)腫瘤的綜合治療和臨床試驗研究。他堅信，創(chuàng)新藥物研發(fā)是腦膠質(zhì)瘤綜合治療中最可能產(chǎn)生突破的方向。

然而，彼時的神經(jīng)外科仍秉持著“手術至上論”，對藥物治療并不重視?！爱敃r，一位知名教授問我：李主任，你做這個（藥物臨床試驗）有什么意思?。课覍λf：我認為，藥物臨床試驗的‘意思’不比做手術差?！?/p>

萬事開頭難，除同行的質(zhì)疑，科室的規(guī)模也極大地限制了學科的發(fā)展?；貞浗茣r的艱辛，李文斌仍記憶猶新：“當時，醫(yī)院只給了腦膠質(zhì)瘤科2張床位，后來又增加到4張，但往后便再無床位?！泵鎸щy，李文斌決定：把主任辦公室和醫(yī)生辦公室統(tǒng)統(tǒng)改造成病房，讓醫(yī)生們到隔壁科辦公室交班，就這樣將病床數(shù)增加到了十幾張。

病床多了，患者也迅速多了起來。院領導不僅看到了腦膠質(zhì)瘤科的發(fā)展?jié)摿Γ焕钗谋蟮臎Q心打動：“后來，院領導不僅把主任辦公室和醫(yī)生辦公室‘還’給了我們，還將病床數(shù)增加到了20張，科室也自此駛入了高速發(fā)展的‘快車道’?！崩钗谋蠼榻B，2017年，腦膠質(zhì)瘤科接診了1500余例次腦膠質(zhì)瘤患者，床位更是一度增加到了27張，科室績效位居全院第一。

從兩項國家‘十三五’新藥創(chuàng)制科技重大專項Ⅰ期臨床試驗，到匯聚中美兩國腦腫瘤頂尖專家的“全球腦膠質(zhì)瘤適應癥臨床創(chuàng)新試驗體系”中國區(qū)項目啟動，再到國家和北京市醫(yī)學科技進步獎，李文斌對于顱內(nèi)惡性腫瘤化療和相關藥物的臨床研究取得了豐碩成果，也讓越來越多的神外專家發(fā)現(xiàn)藥物治療“很有意思”。

攜手民族醫(yī)藥企業(yè)，化解腦膠質(zhì)瘤患者“燃眉之急”

和腫瘤藥物打了30多年交道，也給李文斌留下了很多難忘的回憶。2011年前后，李文斌開始使用替尼泊苷（VM26）聯(lián)合順鉑（DDP）作為二線化療藥物治療惡性膠質(zhì)瘤，發(fā)表了題為《VM26和DDP聯(lián)合化療對復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的治療體會》的文章。同時，他還嘗試將VM26用于治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療。

“作為一種鬼臼毒素衍生物，VM26最大的優(yōu)勢在于其脂溶性高，分子量小，易透過血腦屏障，在臨床上具有應用廣泛、操作簡單方便、價格低廉等優(yōu)點，是治療中樞系統(tǒng)惡性腫瘤、淋巴瘤、噬血細胞綜合征及急性淋巴白血病的代表性藥物之一，其療效得到臨床醫(yī)生廣泛認可?！崩钗谋蠼榻B，盡管美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南每年都有更新，但直到最新版本，仍推薦以泊類作為腦膠質(zhì)瘤基礎化療方案。

遺憾的是，由于種種原因，替尼泊苷原研藥在2017年退出了中國市場，患者面臨“無藥可用”的窘境，廣大腫瘤科臨床專家萬分焦急。為解燃眉之急，李文斌嘗試使用依托泊苷（VP16）和鹽酸尼莫司汀（ACNU）作為替代藥物對患者進行治療。但臨床實踐證明，這兩種替代藥物都存在明顯短板：“要么是副作用太大，要么是價格昂貴，患者無力承擔?？梢哉f，我們一直沒有找到VM26的完美替代品?！?/p>

一次偶然的機會，李文斌見到了華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司副總裁陸文超，抱著試一試的心態(tài)，他對陸文超說：VM26對腦膠質(zhì)瘤患者確實有效，但目前其原研藥斷供，很多患者面臨斷藥的窘境。你們能不能復產(chǎn)VM26，給醫(yī)生多一種選擇，為患者帶來福音？“陸總爽快地答應了下來，他對我說：雙鶴藥業(yè)作為一家創(chuàng)立于太行山革命根據(jù)地的民族藥企，有責任、有義務為臨床、為廣大患者的福祉做一些貢獻。”

很快，一批緊急生產(chǎn)的“救命藥”便走下了生產(chǎn)線，走上了臨床。5年后的今天，李文斌仍記得當時的感動：“作為一名臨床醫(yī)生，我沒想到自己的一個建議能讓一家藥企挺身而出，不計成本地重啟生產(chǎn)線，將藥物送到我們手邊。”他感慨道，在對抗腫瘤的漫漫征途中，只有醫(yī)生和醫(yī)藥企業(yè)共同努力，才能讓患者得到最大的獲益。

首創(chuàng)綜合治療中心，讓“新老朋友”共筑“健康中國”

2018年4月，李文斌調(diào)任首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤綜合病區(qū)主任。醫(yī)院為他提供了優(yōu)厚的條件：不僅允許他帶領團隊加盟，更成立了國內(nèi)首個神經(jīng)腫瘤綜合治療病區(qū)?！翱梢哉f，近年來我取得的一切成就，都與天壇醫(yī)院領導的大力支持和神經(jīng)腫瘤強勢學科的支撐是分不開的。”

巨大的支持也帶來了科室快速的發(fā)展，在李文斌的帶領下，2019年，天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤科獲評北京市重點發(fā)展學科，年診療量迅速增長至2000余例次，其中大部分是復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者；2020年底，國內(nèi)第一個以神經(jīng)腫瘤綜合治療為特色的腫瘤中心——天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心掛牌成立，中心以研究型病房為重要組成部分，這意味著患者不僅可以獲得更多參與新藥臨床試驗的機會，能受益于國際多中心合作，獲得國際遠程會診的機會。“最近幾年，我們基本是‘一年一個變化’?！崩钗谋笞院赖卣f。

“目前，國內(nèi)一半以上的腦腫瘤創(chuàng)新藥物臨床試驗都是由我們中心牽頭的！”李文斌介紹，成立一年多來，中心以神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤和繼發(fā)腫瘤為起點，整合跨學科、跨系統(tǒng)優(yōu)勢團隊，進行腫瘤藥物臨床試驗研究、腦膠質(zhì)瘤的靶向與免疫治療、原發(fā)中樞淋巴瘤的發(fā)病機制與靶向治療、肺癌腦轉移的綜合治療和腫瘤學大數(shù)據(jù)研究，為患者供應個體化的精準治療。并開展綠原酸、和厚樸酚等新藥臨床試驗20余項?！捌渲幸恍┬滤幰言谂R床試驗中展現(xiàn)出良好的數(shù)據(jù)，相信在不久的將來，就會應用于臨床，為患者帶來獲益?！?/p>

如今，李文斌早已把創(chuàng)新藥當做一生的事業(yè)，但他也沒有忘記曾幫助他解決VM26斷供危急、也幫助許許多多腦膠質(zhì)瘤患者重拾希望的“老朋友”。2022年3月，在“抗瘤相邦 共鑄希望”血腦共話中樞神經(jīng)系統(tǒng)與血液腫瘤MDT高峰論壇暨華潤雙鶴腫瘤產(chǎn)品上市會上，李文斌牽頭的“替尼泊苷治療中樞系統(tǒng)淋巴瘤臨床研究項目、替尼泊苷治療復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤臨床研究項目”正式啟動。他表示，希望通過開展關于替尼泊苷相關的臨床研究，能夠探索該藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、復發(fā)GBM方面的新進展，能夠給更多臨床患者帶來生命的延續(xù)，給臨床醫(yī)生帶來更多的選擇。“希望通過醫(yī)生與制藥企業(yè)的共同努力，能夠為‘健康中國’做出更大的貢獻?！?/p>