小鼠研究表明，抗生素的使用如何使肺部容易感染流感病毒。由弗朗西斯·克里克研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌在驅(qū)動(dòng)肺內(nèi)層非免疫細(xì)胞中的干擾素(IFN)信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要作用，有助于維持抵抗流感感染的第一道防線。因此，雖然大約80%的健康腸道菌群小鼠在感染流感病毒后可以存活，但是如果用抗生素進(jìn)行預(yù)處理，只有大約三分之一的動(dòng)物可以存活。

“這項(xiàng)研究表明，不當(dāng)使用抗生素不僅會(huì)增強(qiáng)抗生素耐藥性，并抹去腸道中有用和有保護(hù)作用的標(biāo)志，而且還可能使您更容易受到病毒感染，”領(lǐng)導(dǎo)該小組的Andreas Wack博士解釋說。弗朗西斯·克里克研究所的研究。“我們發(fā)現(xiàn)抗生素可以消滅早期的流感抵抗力，為進(jìn)一步的證據(jù)表明它們不宜輕易服用或開處方。”研究人員在Cell Reports的一篇名為《微生物基質(zhì)驅(qū)動(dòng)肺間質(zhì)的滋補(bǔ)干擾素信號(hào)》中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞保護(hù)免受流感病毒感染。”

這組作者寫道，1型干擾素(IFNα/β)信號(hào)傳導(dǎo)在抵抗病毒感染的免疫防御中起著核心作用。“超過60年的研究已經(jīng)確定了I型干擾素(IFNα/β)對(duì)人類健康的至關(guān)重要性，因?yàn)樗T導(dǎo)干擾素刺激基因(ISG)的轉(zhuǎn)錄，該基因編碼具有各種抗病毒功能的蛋白質(zhì)。”

但是，必須嚴(yán)格控制IFN的活性，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，過量生產(chǎn)IFN會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病。這在具有導(dǎo)致高干擾素產(chǎn)生的遺傳變異的個(gè)體中可見。盡管它們可以增強(qiáng)針對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，但它們也可能顯示出慢性自發(fā)炎癥的跡象。人體如何才能維護(hù)IFNα/β信號(hào)的正確平衡，以最大程度地提高抗病毒保護(hù)，同時(shí)最大程度地減少過度炎癥，目前尚不清楚。IFNα/β調(diào)節(jié)的一種機(jī)制是細(xì)胞表面干擾素IFNα/β受體(IFNAR1)表達(dá)的瞬時(shí)下調(diào)，盡管如作者所述，“這種宿主策略在病毒感染中的重要性尚未確定。”

為了嘗試回答這個(gè)問題，研究小組研究了攜帶干擾素受體基因突變(Ifnar1 SA)的小鼠，這意味著它們無法下調(diào)IFN受體IFNAR1，因此表現(xiàn)出增強(qiáng)的IFN信號(hào)傳導(dǎo)。發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物比對(duì)照動(dòng)物對(duì)流感病毒感染更具抵抗力，并且表現(xiàn)出更少的體重減輕，感染后八小時(shí)病毒基因表達(dá)降低，兩天后流感病毒復(fù)制減少。這種對(duì)感染的早期控制意味著不必進(jìn)一步提高IFNα/β信號(hào)傳導(dǎo)和抗病毒免疫反應(yīng)，因?yàn)樵摬《緹o法立足。“…我們?cè)贗fnar1 SA感染后48小時(shí)發(fā)現(xiàn)IF??N蛋白水平降低了，但沒有增加作者說。進(jìn)一步的測試表明，“ 因此，我們?cè)诟腥玖鞲胁《镜男∈笾械腎fnar1 SA 中發(fā)現(xiàn)的免疫反應(yīng)降低是直接導(dǎo)致感染8個(gè)小時(shí)后病毒載量降低的直接結(jié)果。”

有趣的是，在經(jīng)過抗生素預(yù)處理2至4周的動(dòng)物中，基線IFNα/β信號(hào)增強(qiáng)的保護(hù)作用減弱了。測試表明，抗生素暴露導(dǎo)致肺基質(zhì)細(xì)胞而非免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的IFNα/β信號(hào)降低。但是，給予經(jīng)抗生素治療的小鼠糞便移植后，可逆轉(zhuǎn)抗生素引起的對(duì)流感病毒感染的敏感性，這提示腸道菌群在控制IFN信號(hào)傳導(dǎo)中起一定作用。為了進(jìn)一步證實(shí)腸道菌群確實(shí)負(fù)責(zé)觀察到的基線ISG表達(dá)變化，我們通過管飼法(糞便移植[FT])用對(duì)照小鼠的糞便材料處理了抗生素暴露的小鼠。這種治療逆轉(zhuǎn)了抗生素誘導(dǎo)的ISG在肺間質(zhì)細(xì)胞中的減少。”

Wack評(píng)論道：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，襯在肺部的細(xì)胞而不是免疫細(xì)胞是由微生物群引起的早期流感抵抗的原因。” “以前的研究集中在免疫細(xì)胞上，但是我們發(fā)現(xiàn)襯里細(xì)胞對(duì)于感染的關(guān)鍵早期階段更為重要。它們是病毒可以繁殖的唯一場所，因此它們是抗擊流感的關(guān)鍵戰(zhàn)場。腸道細(xì)菌會(huì)發(fā)出信號(hào)，使肺內(nèi)的細(xì)胞保持準(zhǔn)備狀態(tài)，從而阻止病毒如此迅速地繁殖。

值得注意的是，在干擾素激活的基因中，有小鼠基因Mx1，它與人MxA基因相當(dāng)。該抗病毒基因產(chǎn)生可以直接干擾流感病毒復(fù)制的蛋白質(zhì)。盡管經(jīng)常在免疫細(xì)胞中進(jìn)行研究，但研究人員發(fā)現(xiàn)，微生物群驅(qū)動(dòng)的干擾素信號(hào)還可以使肺內(nèi)襯中的抗病毒基因保持活躍，從而有助于防止病毒在肺中獲得牽引力。

免疫細(xì)胞需要大約兩天的時(shí)間才能做出反應(yīng)，在這段時(shí)間內(nèi)病毒在肺內(nèi)壁繁殖。感染后兩天，用抗生素治療的小鼠的肺部病毒增加了五倍。面對(duì)這一更大的威脅，免疫反應(yīng)更加強(qiáng)烈和更具破壞性，導(dǎo)致更嚴(yán)重的癥狀和更差的結(jié)果。”

這些發(fā)現(xiàn)支持以前的研究，表明使用口服抗生素治療的小鼠更容易受到包括A型流感在內(nèi)的病毒感染的侵害。盡早控制感染，并在感染后期增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能。” Wack指出。綜上所述，我們的發(fā)現(xiàn)表明，腸道細(xì)菌有助于將非免疫細(xì)胞保留在體內(nèi)其他部位，以備攻擊?？梢愿玫乇Ｗo(hù)它們免受流感的侵襲，因?yàn)楫?dāng)病毒到達(dá)時(shí)，抗病毒基因已經(jīng)開啟。因此，當(dāng)病毒感染已準(zhǔn)備好的生物時(shí)，在戰(zhàn)斗開始之前它幾乎已經(jīng)消失了。相比之下，如果沒有腸道細(xì)菌，則直到免疫反應(yīng)開始之前，抗病毒基因才會(huì)出現(xiàn)。

作者說，他們的結(jié)果支持在治療抗生素患者時(shí)保持謹(jǐn)慎。他們寫道：“在2000年至2015年之間，據(jù)信全球抗生素消費(fèi)量增加了65%，其中很大一部分可能與對(duì)污染和病毒性疾病的不當(dāng)治療有關(guān)。” Wack繼續(xù)說：“我們的結(jié)果表明，由于上皮細(xì)胞的抗病毒耐藥性降低，不恰當(dāng)?shù)厥褂每诜股乜赡苁够颊吒菀谆忌细鼑?yán)重的流感。”該發(fā)現(xiàn)也對(duì)農(nóng)業(yè)產(chǎn)生了影響。“這可能不僅與人類有關(guān)，而且與牲畜也有關(guān)，因?yàn)槿澜缭S多農(nóng)場都在預(yù)防性地使用抗生素。迫切需要在這些環(huán)境中進(jìn)行進(jìn)一步研究，以了解這是否使它們更容易受到病毒感染。”

該小組計(jì)劃繼續(xù)對(duì)微生物群驅(qū)動(dòng)的抗病毒耐藥性的起源和機(jī)制進(jìn)行調(diào)查。Wack指出：“先前的研究表明，肺基質(zhì)細(xì)胞中微生物群驅(qū)動(dòng)的信號(hào)可能起源于腸道或肺。” “但是，在本文介紹的工作中，糞便移植實(shí)驗(yàn)的結(jié)果強(qiáng)烈表明腸道參與了這種作用。我們很想了解從腸到肺的信號(hào)的確切性質(zhì)，我們正在研究幾種假設(shè)。”