斯克里普斯研究公司和斯坦福大學(xué)的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)實(shí)時(shí)記錄了核糖體組裝的關(guān)鍵步驟，核糖體是在細(xì)胞中制造蛋白質(zhì)并對(duì)于所有生命形式必不可少的復(fù)雜的，進(jìn)化上古老的“分子機(jī)器”。

這項(xiàng)在Cell上報(bào)道的成果以前所未有的細(xì)節(jié)揭示了核糖核酸(RNA)鏈?zhǔn)枪逃姓持⒁子阱e(cuò)誤折疊的細(xì)胞分子如何被核糖體蛋白“陪伴”成正確折疊并形成核糖體的主要成分之一。

該發(fā)現(xiàn)推翻了長(zhǎng)期以來的信念，即核糖體是在嚴(yán)格控制的逐步過程中組裝的。

Scripps研究部綜合結(jié)構(gòu)與計(jì)算生物學(xué)系教授James R. Williamson博士說：“與該領(lǐng)域的主導(dǎo)理論相反，我們揭示了一個(gè)更為混亂的過程。” “這不是一條光滑的底特律裝配線，更像是華爾街的一個(gè)交易場(chǎng)。”

為了進(jìn)行這項(xiàng)研究，威廉姆森的實(shí)驗(yàn)室與斯坦福大學(xué)教授約瑟夫·普格里西(Joseph Puglisi)的實(shí)驗(yàn)室合作。盡管這項(xiàng)工作是基礎(chǔ)細(xì)胞生物學(xué)的一項(xiàng)重要成就，但它應(yīng)能在醫(yī)學(xué)上取得重要進(jìn)展。例如，目前一些抗生素通過抑制細(xì)菌核糖體起作用。這項(xiàng)新的研究為設(shè)計(jì)未來針對(duì)細(xì)菌核糖體的抗生素具有更高的特異性(從而減少副作用)開辟了可能性。

更廣泛地說，這項(xiàng)研究為生物學(xué)家提供了一種強(qiáng)大的新方法來研究RNA分子，在任何給定的時(shí)間在典型細(xì)胞中有數(shù)十萬個(gè)RNA分子活躍。

“這表明我們現(xiàn)在可以詳細(xì)檢查RNA在合成過程中如何折疊以及蛋白質(zhì)在其上的組裝情況，”第一作者Olivier Duss博士說，他是綜合結(jié)構(gòu)與計(jì)算生物學(xué)系的博士后研究員在Scripps Research。“這在生物學(xué)上一直是一件非常困難的事情，因?yàn)樗婕暗綆讉€(gè)相互依賴且必須同時(shí)被發(fā)現(xiàn)的不同生物學(xué)過程。”

該團(tuán)隊(duì)使用了一種稱為“零模式波導(dǎo)單分子熒光顯微鏡”的先進(jìn)成像技術(shù)，近年來，他們將該技術(shù)用于實(shí)時(shí)跟蹤RNA和蛋白質(zhì)。核糖體由RNA和蛋白質(zhì)組成，反映了一種分子伙伴關(guān)系，人們普遍認(rèn)為這種伙伴關(guān)系可以追溯到地球生命的曙光。

在去年發(fā)表的一項(xiàng)原理驗(yàn)證研究中，研究人員使用他們的方法記錄了從大腸桿菌中提取核糖體的早期，簡(jiǎn)短和研究程度相對(duì)較高的階段。這涉及核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄或從其相應(yīng)基因中復(fù)制出來，以及該RNA鏈與核糖體蛋白的初始相互作用。

在這項(xiàng)新研究中，研究小組不僅通過跟蹤核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄而且還實(shí)時(shí)跟蹤其折疊來擴(kuò)展了這種方法。這項(xiàng)工作詳細(xì)介紹了大腸桿菌核糖體裝配的復(fù)雜的，直到現(xiàn)在仍然是神秘的一部分，該過程是在八個(gè)蛋白質(zhì)合作伙伴的協(xié)助下，形成了大腸桿菌核糖體的整個(gè)主要成分或結(jié)構(gòu)域。并入結(jié)構(gòu)。

一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，核糖體蛋白伴侶通過與RNA鏈的多次臨時(shí)相互作用來引導(dǎo)RNA鏈的折疊，就在它們嵌套在折疊的RNA-蛋白質(zhì)分子的最終位置之前。根據(jù)研究人員的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)還暗示著存在未知的RNA組裝因子，最有可能是蛋白質(zhì)，它們?cè)趯?shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿型成像實(shí)驗(yàn)中不存在，但存在于細(xì)胞中，從而提高了RNA折疊的效率。

杜斯說：“我們的研究表明，在核糖體RNA折疊中，也許在更普遍的是在細(xì)胞中的RNA折疊中，許多蛋白質(zhì)雖然通過弱，短暫和半特異性的相互作用也可以幫助折疊RNA。”

該小組現(xiàn)在將能夠進(jìn)一步擴(kuò)展這項(xiàng)研究，以不僅研究涉及多條RNA鏈和數(shù)十種蛋白質(zhì)的其余核糖體裝配，而且還研究細(xì)胞中許多其他類型的RNA折疊和RNA蛋白相互作用。

原則上，這項(xiàng)研究將提供有關(guān)RNA如何錯(cuò)折疊以及如何糾正此類事件的見解?？茖W(xué)家認(rèn)為，許多疾病涉及或可能涉及細(xì)胞中RNA的不正確折疊和相關(guān)加工。

已經(jīng)針對(duì)核糖體的治療方法也可能會(huì)得到改善。一些當(dāng)前的抗生素，包括稱為氨基糖苷類的抗生素，通過與細(xì)菌核糖體上人類核糖體上不存在的位點(diǎn)結(jié)合而起作用。這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生副作用，因?yàn)樗鼈円矔?huì)損害好細(xì)菌的核糖體，例如在腸道中。

“當(dāng)我們更全面地了解細(xì)菌核糖體的組裝和功能時(shí)，我們可能會(huì)以影響一小部分有害細(xì)菌種類并保留有益細(xì)菌種類的方式針對(duì)它們，從而減少患者的副作用，” Duss說。

因?yàn)楹颂求w起蛋白質(zhì)制造者的作用，所以它們對(duì)于快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞的存活也至關(guān)重要。幾類抗癌藥已經(jīng)通過以一種或另一種方式減緩核糖體形成而起作用。Duss指出，原則上對(duì)人核糖體的更好理解將使它的組裝更精確，更有力地靶向癌癥。

這項(xiàng)研究的另一位合著者，《瞬時(shí)蛋白質(zhì)-RNA相互作用指南：新生核糖體RNA折疊》是Scripps Research的Galina Stepanyuk博士。