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      發(fā)現(xiàn)丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑取得新進展
      
			
      
				2019-07-12 14:08:03
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      上海藥物研究所(SIMM)和華東理工大學(xué)的科學(xué)家共同在發(fā)現(xiàn)針對癌癥代謝的抗癌藥物方面取得了新的進展。該研究小組發(fā)現(xiàn)了第一種針對線粒體丙酮酸脫氫酶激酶(PDK，PDHK)的共價抑制劑，這是一種嚴格調(diào)節(jié)癌細胞中糖酵解代謝的分子開關(guān)，并證明了其在癌癥治療中的前景。
      

      發(fā)現(xiàn)丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑取得新進展
      

      癌細胞具有高有氧糖酵解的獨特代謝特征，也稱為“Warburg效應(yīng)”，其描述了即使在氧氣存在下葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸的現(xiàn)象。有氧糖酵解通過提供必需的ATP產(chǎn)生，產(chǎn)生生物合成的前體和提供抗氧化防御的還原當量，賦予癌細胞顯著的生長優(yōu)勢，并且已被公認為癌癥的標志。線粒體丙酮酸脫氫酶激酶(PDK，PDHK)作為分子開關(guān)起作用，減少線粒體呼吸并增強癌細胞中的有氧糖酵解。PDK是有氧糖酵解途徑中最廣泛研究的抗癌靶標，但大多數(shù)抑制劑仍處于早期臨床前研究和缺乏治療潛力。
      

      為了探索針對PDK的治療機會，來自SIMM和華東理工大學(xué)的科學(xué)家共同發(fā)現(xiàn)了第一種被稱為JX06的共價PDK抑制劑，該抑制劑在有氧糖酵解高度依賴性癌癥亞群中表現(xiàn)出顯著的抗PDK1效力和有希望的抗癌活性。 。該機制涉及先前未被認可的半胱氨酸，其通過影響ATP結(jié)合口袋而影響PDK1的酶活性。該研究還確定了與該半胱氨酸殘基相鄰的疏水口袋，這為小分子接近半胱氨酸進行化學(xué)修飾提供了場所。這些發(fā)現(xiàn)為合理設(shè)計PDK共價抑制劑提供了可能性。
      

      這項研究還解決了一個長期難題，即是否存在一些對糖酵解抑制更敏感的癌癥子集。該研究表明，細胞系內(nèi)在的葡萄糖代謝狀態(tài)不同，并確定了它們對PDHK抑制的反應(yīng)性。細胞外酸化率(ECAR)與氧消耗率(OCR)的比率可用于對對糖酵解抑制敏感的癌癥亞組進行分層，并可促進代謝調(diào)節(jié)藥物向治療益處的轉(zhuǎn)化。該發(fā)現(xiàn)發(fā)表于Cancer Research(2015年10月19日在線)。
      

      這項工作得到了國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)技術(shù)部的支持。
      

      抽象：
      

      丙酮酸脫氫酶激酶PDK1(PDHK1)是一種代謝酶，負責(zé)將葡萄糖代謝從線粒體氧化轉(zhuǎn)換為癌細胞中的有氧糖酵解，這是惡性腫瘤的一般標志，稱為Warburg效應(yīng)。在此我們報道了JX06作為細胞中PDK1的選擇性共價抑制劑的鑒定?；谧R別與PDK1酶的ATP袋相鄰的疏水口袋，JX06與保守的半胱氨酸殘基(C240)的巰基形成二硫鍵。我們對JX06機制的研究表明，C240處的共價修飾通過范德瓦爾斯力誘導(dǎo)R286處的構(gòu)象變化，從而阻礙ATP進入其結(jié)合口袋并進而損害PDK1酶活性。值得注意的是，對糖酵解具有較高依賴性的細胞對PDK1抑制更敏感，反映促進細胞氧化應(yīng)激和細胞凋亡的代謝轉(zhuǎn)變。我們的研究結(jié)果提供了新的機制見解，包括如何通過共價修飾C240殘基來治療靶向PDK1。
      
			

			
        
      
			
      
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