弓形蟲(chóng)篡奪了宿主細(xì)胞綜合應(yīng)激反應(yīng)有助于確保寄生蟲(chóng)復(fù)制所需的養(yǎng)分
弓形蟲(chóng)是一種神秘的小生物,至少可以說(shuō),因?yàn)檫@種寄生蟲(chóng)與嚴(yán)重的感染和死亡有關(guān),此外對(duì)于具有免疫系統(tǒng)功能的感染者來(lái)說(shuō),它是完全良性的。此外,弓形蟲(chóng)感染隨意與感染動(dòng)物和人類(lèi)的冒險(xiǎn)行為以及精神分裂癥和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。令人驚訝的是,這種單細(xì)胞寄生蟲(chóng)能夠感染幾乎所有動(dòng)物物種的細(xì)胞類(lèi)型。通過(guò)接觸貓糞或污染的食物和水,人們中有多達(dá)三分之一的弓形蟲(chóng)感染。
一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞,寄生蟲(chóng)開(kāi)始呈指數(shù)級(jí)分裂,這個(gè)過(guò)程需要大量資源。寄生蟲(chóng)從宿主細(xì)胞中提取復(fù)制所需的大部分營(yíng)養(yǎng)素,包括精氨酸等必需氨基酸。由于精氨酸很快從宿主細(xì)胞中耗盡,研究人員希望了解寄生蟲(chóng)獲得更多氨基酸的位置,以促進(jìn)其擴(kuò)增至數(shù)百種。
現(xiàn)在,印第安納大學(xué)(IU)醫(yī)學(xué)院的研究人員確定了在弓形蟲(chóng)感染后兩小時(shí)內(nèi)發(fā)生的細(xì)胞饑餓應(yīng)激反應(yīng)。這項(xiàng)新研究的結(jié)果最近發(fā)表在PLOS Pathogens上,文章標(biāo)題為“ 通過(guò)GCN2調(diào)節(jié)精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)eIF2激酶對(duì)于細(xì)胞內(nèi)寄生蟲(chóng)弓形蟲(chóng)的復(fù)制非常重要 ”。
“在細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)和生長(zhǎng)的病原體面臨著特殊的挑戰(zhàn),”IU藥理學(xué)和毒理學(xué)教授,研究員Bill Sullivan博士說(shuō)。“細(xì)胞內(nèi)病原體必須復(fù)制而不會(huì)引起警報(bào),但為了生長(zhǎng),它們需要從宿主中提取營(yíng)養(yǎng)素。我們的研究表明,弓形蟲(chóng)只是通過(guò)劫持已經(jīng)存在于宿主細(xì)胞中的饑餓反應(yīng)來(lái)獲得額外的營(yíng)養(yǎng)。“
在目前的研究中,研究小組使用各種突變宿主細(xì)胞來(lái)識(shí)別稱(chēng)為GCN2的蛋白質(zhì)被激活,因?yàn)榧纳x(chóng)消耗宿主細(xì)胞的精氨酸供應(yīng)。IU的博士后研究員Leonardo Augusto博士繪制了GCN2激活后的級(jí)聯(lián)事件,使他發(fā)現(xiàn)感染弓形蟲(chóng)的宿主細(xì)胞在其細(xì)胞表面表達(dá)了更多的精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CAT1。CAT1為受感染的細(xì)胞帶來(lái)更多的精氨酸,因此弓形蟲(chóng)可以繼續(xù)狂歡。
“我們的結(jié)果顯示,當(dāng)弓形蟲(chóng)耗盡宿主細(xì)胞精氨酸時(shí),宿主細(xì)胞通過(guò)蛋白激酶GCN2(EIF2AK4)磷酸化eIF2,導(dǎo)致誘導(dǎo)ATF4,”作者寫(xiě)道。“增加的ATF4然后增強(qiáng)陽(yáng)離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CAT1(SLC7A1)的表達(dá),導(dǎo)致弓形蟲(chóng)感染細(xì)胞中精氨酸的攝取增加。主體GCN2或其下游效應(yīng)物ATF4和CAT1的缺失會(huì)降低宿主中的精氨酸水平,從而削弱寄生蟲(chóng)的增殖。“
這些發(fā)現(xiàn)表明感染的宿主細(xì)胞可以感知到它們的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被耗盡 不知道它們內(nèi)部生長(zhǎng)的寄生蟲(chóng),宿主細(xì)胞不知不覺(jué)地裝備了更多的精氨酸以彌補(bǔ)損失。對(duì)于寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)和復(fù)制很重要的蛋白質(zhì)如GCN2的鑒定可以作為治療細(xì)胞內(nèi)病原體的有希望的新藥物靶標(biāo)。
“我們的研究結(jié)果表明,弓形蟲(chóng)篡奪了宿主細(xì)胞綜合應(yīng)激反應(yīng),有助于確保寄生蟲(chóng)復(fù)制所需的養(yǎng)分,”作者總結(jié)道。
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