北卡羅來納大學醫(yī)學院的研究人員已經(jīng)揭開了一個長期存在的謎團，這個謎團幾乎在細菌以外的所有生物中都存在?；A科學發(fā)現(xiàn)可能對理解癌癥發(fā)展以及如何制止它有影響。

研究人員已經(jīng)知道，Set2酶對于轉(zhuǎn)錄基因非常重要- 這是從DNA中制造RNA鏈的過程。轉(zhuǎn)錄對于制造蛋白質(zhì)和其他功能分子至關(guān)重要。但Set2在轉(zhuǎn)錄中的確切作用尚不清楚?，F(xiàn)在，UNC科學家發(fā)現(xiàn)，當細胞處于壓力下時，這種酶對于保持轉(zhuǎn)錄正常工作尤為重要。如果沒有Set2，那些因缺乏營養(yǎng)而變得緊張的細胞會以阻止細胞適應壓力的方式開始錯誤轉(zhuǎn)錄基因。

“我們認為這解決了關(guān)于Set2目的的一個謎團，我們現(xiàn)在更清楚地了解如何防止基因轉(zhuǎn)錄在錯誤的地點和時間發(fā)生，”研究資深作者Brian Strahl博士說，他是生物化學和生物物理學教授，成員UNC Lineberger綜合癌癥中心。

酵母和其他低等生物中的Set2酶在所有動物物種和植物中都有近親。它的人類表兄SETD2經(jīng)常在癌細胞中發(fā)現(xiàn)突變。

“這些基本發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋SETD2突變?nèi)绾螌е禄騼?nèi)不適當?shù)霓D(zhuǎn)錄，從而可能促進癌癥的發(fā)生或發(fā)展，”Strahl說。他的團隊對SETD2的研究正在進行中。

該研究發(fā)表在Cell Reports上，涉及Strahl實驗室與UNC醫(yī)學院兒科和遺傳學副教授，UNC Lineberger綜合癌癥中心成員Ian J. Davis博士的合作。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)生在Strahl和其他人對Set2進行首次研究15年后，他們發(fā)現(xiàn)這種酶通過將稱為甲基的分子附著到支持蛋白 - 或組蛋白 - 上圍繞著DNA進行假脫機。

這種甲基附著過程稱為甲基化。近年來研究表明，由Set2進行的特定組蛋白甲基化作為基因轉(zhuǎn)錄的質(zhì)量控制檢查。

基因的轉(zhuǎn)錄應該從基因開始處的精確位點開始，然后持續(xù)到最后，以便完全轉(zhuǎn)錄RNA。但是由于Set2沒有組蛋白甲基化，轉(zhuǎn)錄開始于基因中間的錯誤位置，而不是在開始時。如果允許這種情況發(fā)生，那么“隱蔽的”RNA轉(zhuǎn)錄物的產(chǎn)生可以干擾基因的正常表達。遺傳物質(zhì)的錯誤表達可導致癌癥等疾病。

Strahl的團隊認為Set2可能與壓力期間出現(xiàn)的這些神秘的成績單有關(guān)。以前，研究表明，Set2的組蛋白甲基化活性具有吸引另一種酶清除基因中間化學標簽的作用，否則會導致該基因內(nèi)不適當?shù)男罗D(zhuǎn)錄。

“但在典型的實驗室條件下，Set2的缺失和隨后隱藏的轉(zhuǎn)錄本的增加似乎并沒有對細胞產(chǎn)生太大影響，”Strahl說。

Strahl的團隊然后考慮了壓力下的細胞，這就是細胞在疾病狀態(tài)下的樣子。他的團隊進行了實驗，觀察當重要營養(yǎng)素被去除時，沒有Set2的細胞會發(fā)生什么。在這種壓力狀態(tài)下，細胞通常會激活一系列復雜的基因表達程序，以幫助應對營養(yǎng)資源的減少。

“營養(yǎng)物質(zhì)的消耗更準確地模仿酵母細胞在野外的體驗，”斯特拉說。

科學家檢查了被剝奪營養(yǎng)素的酵母細胞，或接觸到可靠引發(fā)低營養(yǎng)反應的化學物質(zhì)。在這些細胞中，沒有Set2被證明具有重大后果。

“我們發(fā)現(xiàn)在基因的錯誤位置這種不適當?shù)霓D(zhuǎn)錄在應激細胞中爆發(fā)到高水平，并且經(jīng)常干擾正常基因，”Strahl說。“因此，幫助細胞在低營養(yǎng)條件下存活的基因的正常變化并未正確發(fā)生，細胞變得非常惡心。”

對于Strahl及其同事，這一發(fā)現(xiàn)表明Set2進化為在壓力時防止有害的異常轉(zhuǎn)錄，此時細胞似乎特別容易受到這種類型的錯誤的影響。為什么細胞在營養(yǎng)應激反應過程中容易受到神秘轉(zhuǎn)錄的影響?斯特爾不確定。但是他的團隊懷疑，當基因轉(zhuǎn)錄的分子機制突然和廣泛地重新排列時，基因組中的基因?qū)Σ贿m當?shù)霓D(zhuǎn)錄保持相對開放。

“我們發(fā)現(xiàn)許多表現(xiàn)出這種瘋狂跳躍的基因甚至與營養(yǎng)應激反應無關(guān)，”Strahl說。“就好像整個基因組中都有基因易于發(fā)生這種錯誤，尤其是在轉(zhuǎn)錄發(fā)生劇烈變化的時候。”

Strahl和Davis及其同事計劃進一步研究，以確定為什么在營養(yǎng)壓力期間隱性轉(zhuǎn)錄會如此劇烈地上升。他們還打算發(fā)現(xiàn)Set2對于在其他類型的細胞應激期間保護轉(zhuǎn)錄是否重要。

此外，科學家們正在研究Set2的人類對應物SETD2，由于不明原因，它常常在腫瘤細胞中發(fā)生突變，特別是在腎癌中。

“通過防止不適當?shù)霓D(zhuǎn)錄，SETD2可能通常作為主要的腫瘤抑制因子起作用，”Strahl說。