iPS方法的修改版本(稱為中斷重編程)允許用于從成體細(xì)胞產(chǎn)生祖細(xì)胞樣細(xì)胞的高度控制，可能更安全且更具成本效益的策略。正如11月30日在“干細(xì)胞報告”雜志上所展示的那樣，加拿大的研究人員將稱為Club細(xì)胞的成年小鼠呼吸道細(xì)胞轉(zhuǎn)化為大而純的誘導(dǎo)祖細(xì)胞樣(iPL)細(xì)胞群，這些細(xì)胞保留了其親代細(xì)胞譜系的殘余記憶，因此特別生成成熟的Club細(xì)胞。此外，這些細(xì)胞在囊性纖維化小鼠中顯示出作為細(xì)胞替代療法的潛力。

“再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵路徑中的一個主要障礙是缺乏合適的細(xì)胞來恢復(fù)功能或修復(fù)損傷，”多倫多大學(xué)的胸外科醫(yī)生Tom Waddell表示。“我們的方法從凈化我們想要的細(xì)胞類型開始，然后操縱它以給予祖細(xì)胞的那些細(xì)胞類型特征，其可以快速生長但僅產(chǎn)生少數(shù)細(xì)胞類型。因此，它更直接，更快速，并且批次的細(xì)胞更加純凈。“

近年來，誘導(dǎo)多能干(iPS)細(xì)胞作為用于移植的各種細(xì)胞類型的潛在無限來源引起了極大的興趣。該方法涉及將從成體供體采集的皮膚細(xì)胞遺傳重編程為胚胎干細(xì)胞樣狀態(tài)，將這些未成熟細(xì)胞生長至大量，然后將其轉(zhuǎn)化為在身體不同部位發(fā)現(xiàn)的特化細(xì)胞類型。該方法的主要優(yōu)點是能夠產(chǎn)生用于移植的患者特異性iPS細(xì)胞，從而最小化有害免疫反應(yīng)的風(fēng)險。

盡管取得了顯著進(jìn)展，但這些方案仍受限于所需成熟細(xì)胞類型的低產(chǎn)率和純度，以及未成熟細(xì)胞形成腫瘤的可能性。此外，沒有適用于所有細(xì)胞類型的標(biāo)準(zhǔn)化方法，并且基于患者衍生的多能細(xì)胞的個性化療法的開發(fā)仍然非常昂貴且耗時。“我們多年來一直致力于肺部疾病的細(xì)胞療法，”Waddell說。“一個關(guān)鍵問題是如何獲得正確類型的細(xì)胞和大量細(xì)胞。為了避免排斥，我們需要使用來自實際患者的細(xì)胞。”

為了解決這些問題，西奈山醫(yī)院的Waddell和聯(lián)合高級研究作者Andras Nagy開發(fā)了一種中斷的重編程策略，這是iPS方法的修改版本。研究人員開始對從小鼠中分離的成年俱樂部細(xì)胞進(jìn)行遺傳重編程，瞬時表達(dá)四種iPS重編程因子，但在達(dá)到多能狀態(tài)之前早期中斷該過程，以產(chǎn)生祖細(xì)胞樣細(xì)胞，其更致力于特定譜系和顯示出比多能細(xì)胞更多的受控增殖。

“重編程過程以前被認(rèn)為是一個全有或全無的過程，”Waddell說。“我們很驚訝它可以通過用于激活重編程因子的藥物的時間和劑量來微調(diào)。這很有意思，因為它提供了很多控制機(jī)會，但它確實意味著我們有很多工作為了做到這一點。“

研究人員表明，所產(chǎn)生的Club-iPL細(xì)胞不僅可以產(chǎn)生Club細(xì)胞，還可以產(chǎn)生其他呼吸道細(xì)胞，如分泌粘液的杯狀細(xì)胞和產(chǎn)生CFTR蛋白的纖毛上皮細(xì)胞，這種細(xì)胞在囊性囊腫患者中發(fā)生突變纖維化。當(dāng)將Club-iPL細(xì)胞施用于CFTR缺陷型小鼠時，將細(xì)胞摻入呼吸道內(nèi)襯的組織中并部分恢復(fù)肺中CFTR的水平而不誘導(dǎo)腫瘤形成。理論上，該技術(shù)可以應(yīng)用于幾乎任何可以分離和純化的細(xì)胞類型，并且利用現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)可以從大多數(shù)器官中分離高度純化的成體細(xì)胞群。

“要創(chuàng)建用于細(xì)胞治療的特化細(xì)胞類型，只需要插入基因(或使用非轉(zhuǎn)基因方法)，然后測試每種細(xì)胞類型和每位患者所需的藥物劑量和時間，因此它應(yīng)該相對可擴(kuò)展與使用每個患者自身細(xì)胞的其他方法相比，成本較低，“Waddell說。“其他實驗室應(yīng)該很容易使用類似的方法。”

這組作者說，該方法可用于各種再生醫(yī)學(xué)實踐，包括細(xì)胞替代療法，疾病模型和人類疾病的藥物篩選。但臨床翻譯還有很長的路要走。對于他們自己而言，研究人員計劃用其他細(xì)胞類型(包括人類細(xì)胞)測試這種方法。他們還將嘗試確定是否有安全的方法將這些細(xì)胞植入人體肺部。“這項研究是原則的證明，這種概念最終可能在人類中使用的方式可能會有所不同，并且在人類嘗試這種概念之前還需要很多年，”Waddell說。