科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種基于阻滯核糖體的分子計(jì)時(shí)器
來(lái)自L(fǎng)omonosov莫斯科國(guó)立大學(xué)的分子生物學(xué)家和國(guó)際同事發(fā)現(xiàn)了一種特殊的蛋白質(zhì)合成調(diào)控機(jī)制,他們將其稱(chēng)為“分子計(jì)時(shí)器”。它控制細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)分子的數(shù)量,并防止產(chǎn)生額外的分子。當(dāng)用藥物激活時(shí),這種計(jì)時(shí)器可以幫助有效地對(duì)抗癌性腫瘤。這項(xiàng)研究在自然界報(bào)道。
將編碼在DNA中的遺傳信息復(fù)制到信使RNA(mRNA)分子中,然后合成蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的每個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)于mRNK中的三個(gè)核苷酸(一個(gè)三聯(lián)體)。負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞器稱(chēng)為核糖體。它是一種分子機(jī)器,由亞粒子組成,一個(gè)較大,一個(gè)較小(每個(gè)由核糖體RNA和眾多蛋白質(zhì)組成)。結(jié)束蛋白質(zhì)合成的信號(hào)由三個(gè)終止密碼子給出。在大多數(shù)活體中,這些是UGA,UAA和UAG(U-尿嘧啶,A-腺嘌呤,G-鳥(niǎo)嘌呤)。mRNA的分子總是比閱讀框長(zhǎng) - 這是一個(gè)包含蛋白質(zhì)遺傳信息的元素。不編碼任何蛋白質(zhì)相關(guān)信息的元素稱(chēng)為非翻譯(或非編碼)區(qū)域。在哺乳動(dòng)物中,它們通常比閱讀框大得多,并且可以包含數(shù)千個(gè)核苷酸。鑒于mRNA合成是一個(gè)耗能的過(guò)程,科學(xué)家們一直在思考這些巨大的非翻譯區(qū)域的目的。
今天我們知道非編碼區(qū)調(diào)節(jié)mRNA的生命周期。與DNA不同,mRNA分子在一段時(shí)間后會(huì)在細(xì)胞中被破壞。他們中的一些人在合成后活了很長(zhǎng)時(shí)間,其他人在幾分鐘后就會(huì)崩潰。mRNA的未翻譯區(qū)域通常在該過(guò)程中起重要作用。
這些區(qū)域的另一個(gè)重要功能是蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)。有許多非編碼mRNA區(qū)域與調(diào)節(jié)蛋白(或短RNA)結(jié)合的實(shí)例,其抑制或刺激蛋白質(zhì)合成,從而允許細(xì)胞在某種mRNA分子上開(kāi)啟或關(guān)閉蛋白質(zhì)合成。它是一項(xiàng)重要的功能,因?yàn)楦鶕?jù)環(huán)境條件,細(xì)胞需要一組蛋白質(zhì)。合成調(diào)節(jié)中的任何異常都可能導(dǎo)致不可控制的蛋白質(zhì)生成。例如,負(fù)責(zé)細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)的失調(diào)可能導(dǎo)致新細(xì)胞的無(wú)限生長(zhǎng),這是癌癥的特征。
研究了Amd1酶的mRNA翻譯調(diào)控,這是生物合成多胺(含胺基聚合物)的關(guān)鍵因素,科學(xué)大學(xué),哈佛醫(yī)學(xué)院,羅蒙諾索夫莫斯科國(guó)立大學(xué)和人類(lèi)遺傳學(xué)系的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在猶他大學(xué)發(fā)現(xiàn)了??一種新的蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)機(jī)制。
“長(zhǎng)期以來(lái)我們都知道核糖體難以合成某些三聯(lián)體的序列,”密歇根州立大學(xué)物理化學(xué)生物學(xué)科學(xué)與研究所高級(jí)研究員Dmitry Andreev解釋道。“因此,當(dāng)遇到這樣的序列時(shí),核糖體可能會(huì)停留在mRNA分子上。這導(dǎo)致所有隨后的核糖體停止,因?yàn)樗鼈儾荒芴^(guò)它們停滯的伙伴,并且蛋白質(zhì)合成被暫停。在我們的研究過(guò)程中在Amd1調(diào)節(jié)中,我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)停滯信號(hào)。我們感興趣的是為什么它位于Amd1閱讀框的終止密碼子之后。它在那里做了什么?“
翻譯機(jī)制應(yīng)該防止蛋白質(zhì)合成中的任何錯(cuò)誤,因?yàn)殄e(cuò)誤的蛋白質(zhì)會(huì)對(duì)細(xì)胞造成傷害。但是,它的精度有限。到達(dá)終止密碼子的核糖體可能會(huì)錯(cuò)誤地將其讀作氨基酸并進(jìn)一步移動(dòng),合成更長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。發(fā)生這種情況的可能性非常低。根據(jù)科學(xué)家的說(shuō)法,它只占百分之幾。仍然,終止密碼子的閱讀是理解新的Amd1機(jī)制調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。
使用核糖體分析發(fā)現(xiàn)了該機(jī)制,核糖體分析是基于質(zhì)粒鑒定與核糖體反應(yīng)的mRNA片段的核苷酸(遺傳)序列的方法。該方法允許在全基因組水平上研究細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成。后來(lái),利用傳統(tǒng)的報(bào)道構(gòu)建體研究了這些機(jī)制 - 由所討論的基因構(gòu)成的簇和顯示細(xì)胞中基因表達(dá)水平的報(bào)告基因。在這種情況下,報(bào)告基因是熒光素酶(一種引發(fā)發(fā)光反應(yīng)的酶)和綠色熒光蛋白(GFP)。
研究小組發(fā)現(xiàn),大約60個(gè)核糖體中有一個(gè)穿過(guò)Amd1的終止密碼子,但過(guò)了一段時(shí)間后,它停留在“錯(cuò)誤的”序列上。這并不孤立,但是通過(guò)終止密碼子移動(dòng)的下一個(gè)核糖體會(huì)在它后面停滯。核糖體排隊(duì)直到該線(xiàn)到達(dá)終止密碼子。一旦發(fā)生,蛋白質(zhì)的產(chǎn)生就會(huì)停止。
“我們稱(chēng)這種調(diào)節(jié)機(jī)制為分子計(jì)時(shí)器,”Andreev說(shuō)。“這樣的mRNA分子具有內(nèi)置機(jī)制,可以非常精確地調(diào)節(jié)合成蛋白質(zhì)分子的數(shù)量。即使核糖體頻繁出現(xiàn)這種mRNA,終止密碼子的讀數(shù)和進(jìn)一步停滯(分子計(jì)時(shí)器)也會(huì)在蛋白質(zhì)合成后轉(zhuǎn)換蛋白質(zhì)合成。周期數(shù)。“
Amd1具有致癌特性。已經(jīng)證明,其在細(xì)胞中的過(guò)量產(chǎn)生可能導(dǎo)致非常侵襲性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)。如果我們學(xué)會(huì)打開(kāi)用藥物調(diào)節(jié)其合成的計(jì)時(shí)器(例如,加強(qiáng)終止密碼子的讀數(shù)),這可能成為一種新的治療方法。一些基于終止密碼子閱讀激活的藥物已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái),其中一種藥物在歐洲被批準(zhǔn)用于治療杜興氏營(yíng)養(yǎng)不良。
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