癌細(xì)胞通過調(diào)節(jié)一種或多種其他基因的活性來適應(yīng)潛在的致命突變和其他分子故障，在此過程中依賴于這些基因的存活和生長。由此產(chǎn)生的遺傳依賴性可能為開發(fā)新的精確指導(dǎo)藥物或其他癌癥治療策略提供目標(biāo)。

在自然報道中，由麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)廣泛研究所和Dana-Farber癌癥研究所的癌癥依賴地圖(DepMap)項目的成員領(lǐng)導(dǎo)的研究人員描述了大部分結(jié)腸，胃，子宮內(nèi)膜和卵巢共有的這種脆弱性。癌細(xì)胞系。有問題的基因WRN從這項工作中脫穎而出，成為一個有吸引力的新藥開發(fā)目標(biāo)。

具有這種WRN依賴性的細(xì)胞系都具有稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的遺傳特征。這種猖獗突變的傾向僅在癌細(xì)胞中出現(xiàn)，并且是由于其中一種細(xì)胞破壞受損DNA的方法(一種稱為錯配修復(fù)的機制)的破壞所致。大約15%的結(jié)腸癌，22%的胃癌，20%至30%的子宮內(nèi)膜癌，以及每年診斷出的卵巢癌的12%缺乏不匹配修復(fù)并且具有MSI的特征。

“我們希望我們的工作將鼓勵開發(fā)針對MSI腫瘤的WRN抑制劑，”Broad的共同資深作者和DepMap副主任Francisca Vazquez表示，他與共同第一作者，廣泛癌癥項目的Edmond Chan和Dana-廣泛和廣泛的準(zhǔn)會員和Dana-Farber胃腸腫瘤學(xué)家Adam Bass的Farber和Tsukasa Shibue領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。

追蹤不穩(wěn)定性

醫(yī)生可以使用檢查點抑制劑(幫助免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的療法)治療大約一半的MSI癌癥。為了解決剩下的一半問題，研究小組想知道導(dǎo)致MSI的錯配修復(fù)活性的喪失是否會促進腫瘤細(xì)胞內(nèi)獨特的遺傳依賴性。

“雖然對MSI癌癥的免疫治療有極大的熱情，但這些藥物并沒有解決這個問題，”巴斯說。“對于那些對免疫療法無反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性或由于毒性而不得不停止使用這些藥物的人，仍然真正需要新藥。”

該團隊轉(zhuǎn)向了兩個基因組規(guī)模的依賴數(shù)據(jù)集：來自DepMap項目的CRISPR-Cas9基因敲除數(shù)據(jù)集，以及由DRIVE項目(諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的一項倡議)生成的RNA干擾(RNAi)基因沉默集。兩個數(shù)據(jù)集都是通過單獨破壞或沉默癌細(xì)胞系中的數(shù)千個基因并測量對細(xì)胞存活的最終影響而產(chǎn)生的。

在DepMap數(shù)據(jù)集中包含的517個癌細(xì)胞系和DRIVE中的383個癌細(xì)胞系中，該團隊確定51個歸類為MSI，主要代表上述四種MSI易感腫瘤類型。基于他們的CRISPR和RNAi篩選，該團隊發(fā)現(xiàn)73%的MSI系列依賴于WRN。相比之下，WRN損失對非MSI癌細(xì)胞系的影響相對較小。

“這項研究是一個例子，說明如何將我們對癌癥潛在的細(xì)胞過程的基本理解與允許我們系統(tǒng)地滅活癌癥模型中的基因的新技術(shù)結(jié)合起來，從而確定令人興奮的治療假設(shè)，”Bass指出。

通過支持細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)，研究小組發(fā)現(xiàn)，通過沉默WRN的表達，它們還可以顯著減緩小鼠MSI癌癥的生長。他們還證實了患有MSI結(jié)腸癌的患者衍生器官模型中的WRN依賴性。

在自然雜志上發(fā)表的一篇補充論文中，由英國惠康桑格研究所的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個小組進行了類似的依賴性繪圖實驗，他們發(fā)現(xiàn)了MSI癌癥細(xì)胞系中對WRN的強烈依賴，進一步支持了WRN作為有希望的藥物靶點。一家生物技術(shù)公司Ideaya也利用DepMap數(shù)據(jù)開展了MSI癌癥中WRN的研究，并報告了驗證DepMap團隊結(jié)果的數(shù)據(jù)。

可持續(xù)發(fā)展的潛力

WRN編碼解旋酶，這種酶通過展開和解壓縮基因組的雙螺旋來幫助細(xì)胞復(fù)制或讀取DNA。為什么失去錯配修復(fù)的癌細(xì)胞依賴于WRN尚不清楚。單獨錯配修復(fù)的喪失似乎也不足以導(dǎo)致癌細(xì)胞依賴于WRN。當(dāng)團隊重新激活MSI癌細(xì)胞中的機制時，他們對WRN的依賴性降低，但并未完全失去依賴性。

此外，該團隊指出，MSI簽名(可以使用臨床中已有的測試進行評估)可以作為可能易受此類藥物影響的腫瘤的有效生物標(biāo)志物。目前沒有直接攻擊WRN解旋酶的藥物，盡管它應(yīng)該是一個有吸引力的目標(biāo)。健康，遺傳穩(wěn)定的細(xì)胞能夠很容易地抵抗其損失，這表明阻斷酶的藥物應(yīng)該主要影響依賴于WRN的癌細(xì)胞并使正常細(xì)胞相對毫發(fā)無損。雖然WRN的遺傳性喪失可導(dǎo)致稱為Werner綜合征的病癥，但癥狀出現(xiàn)需要數(shù)十年的時間。這表明在癌癥治療時間范圍內(nèi)干擾WRN應(yīng)該是可行的。

“原則上，這種WRN依賴性應(yīng)該是可定位的，”Vazquez說。“它的蛋白質(zhì)產(chǎn)品具有酶活性和小分子可以結(jié)合的位點。對它進行靶向并不是微不足道的，我們需要研究是否有可能開發(fā)出特異性的抑制劑，并且會使類似的酶單獨存在，但它應(yīng)該是可能的。

“我們希望這些研究結(jié)果能引起其他學(xué)術(shù)和藥物發(fā)現(xiàn)團隊的興奮，并且我們可以幫助推動一項能夠改變患者的治療方法，”她繼續(xù)道。“更廣泛地說，這些研究結(jié)果說明癌癥依賴圖如何幫助確定治療目標(biāo)并加速精準(zhǔn)癌癥藥物的開發(fā)。”

國際努力

繪制癌癥的依賴性是Broad研究所和桑格研究所的國際努力。研究人員旨在彌合基因組測序與為許多癌癥患者提供精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之間存在的轉(zhuǎn)化差距。對癌癥生存至關(guān)重要的基因代表了依賴性：可能成為設(shè)計新療法或重新利用現(xiàn)有療法的目標(biāo)的脆弱性。映射這些依賴關(guān)系對于使精確的癌癥醫(yī)學(xué)成為現(xiàn)實至關(guān)重要。

在Broad，DepMap項目將來自癌癥項目的Achilles和癌癥數(shù)據(jù)科學(xué)項目團隊，研究所的遺傳擾動平臺和其他Broad團隊的研究人員聚集在一起，使用全基因組RNAi和CRISPR系統(tǒng)地鑒定數(shù)百種癌細(xì)胞系的遺傳依賴性基于屏幕。在過去的18個月中，研究人員使用DepMap數(shù)據(jù)：

確定神經(jīng)母細(xì)胞瘤(一種侵襲性兒童神經(jīng)腫瘤)的新藥開發(fā)機會;

揭示惡性橫紋肌樣瘤，某些肺癌和脊索瘤(一系列罕見骨腫瘤)的關(guān)鍵依賴性;并收集了關(guān)于蛋白質(zhì)復(fù)合網(wǎng)絡(luò)如何在癌細(xì)胞中發(fā)揮作用的新見解。

“DepMap積極開發(fā)了門戶網(wǎng)站，使其他人能夠在出版前利用這些數(shù)據(jù)，”巴斯說。“這些免費提供的工具使學(xué)術(shù)和工業(yè)癌癥研究中的人能夠更快地推進WRN依賴等研究結(jié)果。”

“我們需要學(xué)習(xí)如何從腫瘤中讀取分子信息，并從中了解哪種治療方法對特定患者有效，”Broad首席科學(xué)官兼癌癥項目負(fù)責(zé)人Todd Golub說。“我們現(xiàn)在可以在某些情況下做到這一點，但對于大多數(shù)患者來說，這仍然是不可能的。癌癥依賴地圖旨在使這成為可能。”