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      揭示了人類2型大麻素受體的結構
      
			
      
				2019-03-03 16:09:13
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      一個中國研究小組與俄羅斯和美國生物學家聯(lián)手，獲得了人類2型大麻素受體的晶體結構。他們的研究結果將有助于開發(fā)抗炎癥，神經(jīng)退行性疾病和其他疾病的藥物。Cell的論文作者將新發(fā)現(xiàn)的結構與1型大麻素受體的結構進行比較，認為這兩種受體是人類內源性大麻素系統(tǒng)的“陰陽”。
      

      揭示了人類2型大麻素受體的結構
      

      藥物依賴于了解受體結構
      

      兩種大麻素受體CB1和CB2屬于所謂的內源性大麻素系統(tǒng)。這是指人體內的信號系統(tǒng)，其調節(jié)生物過程，例如代謝，疼痛感，神經(jīng)元活動，免疫功能等。已經(jīng)表明，大麻素受體可以被靶向以減輕某些病理狀況，包括慢性疼痛。
      

      雖然CB1受體主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)中并且負責精神活性作用，但CB2受體主要存在于免疫系統(tǒng)中。研究表明，CB2是一種有前途的免疫治療靶點，也可用于治療炎癥和神經(jīng)性疼痛以及神經(jīng)退行性疾病。還顯示阻斷CB2的分子可以減少腫瘤生長。
      

      為了有效地治療病理狀況，藥物需要專門針對CB1或CB2。然而，這兩種受體非常相似。編碼它們的氨基酸序列有44%相同。因此，開發(fā)選擇性藥物需要非常詳細地了解兩個目標的結構。與CB1不同，到目前為止，CB2的結構一直未知。
      

      X-raying CB2晶體顯示其結構
      

      為了識別單個分子的形狀，研究人員從許多這樣的分子中制造出晶體。當以這種高度有序的方式排列時，分子可以暴露于X射線，從而揭示其結構。
      

      研究小組用CB2受體制作了一個晶體(圖1)，該受體與阻斷這種受體的分子結合，后者是潛在的候選藥物。這樣，X射線分析使團隊能夠看到CB2的結構以及它如何與阻斷分子或拮抗劑連接。
      

      然而，受體本質上是不穩(wěn)定的蛋白質。要研究它們，需要使用基因工程進行修改。這涉及引入使蛋白質穩(wěn)定而不改變其結構或功能的突變。
      

      CompoMug是一個軟件套件，可預測可能對穩(wěn)定受體分子有用的突變。然后需要通過實驗測試突變。該軟件由莫斯科物理科學與南加州大學的兩名研究人員開發(fā)：訪問GIPT教授Vsevolod Katritch和來自G蛋白偶聯(lián)受體結構生物學實驗室的Petr Popov。
      

      在該研究中，CB2受體有五個由CompoMug引起的突變。
      

      受體結構發(fā)現(xiàn)可以實現(xiàn)更智能的藥物
      

      研究人員將CB2的結構與CB1的結構進行了對比。他們得出結論，激活一種受體的物質實際上可以削弱或抑制另一種受體，反之亦然。這開辟了一種可能性，不僅僅是針對僅一種受體的藥物，而是以不同方式影響這兩種受體的藥物。圖2顯示了治療意義。
      

      “發(fā)現(xiàn)的每種G蛋白偶聯(lián)受體結構都有合理設計更有效藥物的前景，”研究合著者Petr Popov解釋說。“現(xiàn)在兩種大麻素受體的結構已知，我們可以設計出僅針對一種受體的選擇性化合物，以及同時針對這兩種受體的具有所需多藥理特征的藥物。”
      
			

			
        
      
			
      
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