最近的研究表明，我們體內(nèi)的細(xì)胞瀕臨死亡邊緣。它們具有復(fù)雜的分子機(jī)制，可以促進(jìn)自殺或生存。該概念稱為程序性細(xì)胞死亡(PCD)。自21世紀(jì)初PCD被證實(shí)以來，研究主要集中在尋找觸發(fā)它的基因和蛋白質(zhì)上。然而，協(xié)助細(xì)胞存活的過程尚未得到很好的理解。

沖繩科學(xué)技術(shù)研究院(OIST)的研究人員在科學(xué)報(bào)告中發(fā)表的最新論文證實(shí)，在小鼠細(xì)胞中，包含CCR4-NOT復(fù)合物的蛋白質(zhì)積極參與調(diào)節(jié)稱為壞死性凋亡的PCD形式。“這是解讀細(xì)胞死亡機(jī)制的一步，”由Tadashi Yamamoto教授領(lǐng)導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)部門負(fù)責(zé)人Toru Suzuki博士說。

自殺計(jì)劃

最常研究的PCD形式是細(xì)胞凋亡 - 細(xì)胞自我破壞的過程，其特征在于核DNA的片段化和細(xì)胞收縮。最初它被認(rèn)為是細(xì)胞所具有的唯一自殺機(jī)制。另一個(gè)眾所周知的細(xì)胞自殺程序是自噬，其中細(xì)胞通過將其蛋白質(zhì)降解為氨基酸來自我吞噬。

大約10年前，發(fā)現(xiàn)了另一種形式的PCD。它被稱為壞死性凋亡，因?yàn)樗哂屑?xì)胞凋亡的一些特征，例如嚴(yán)格的基因水平調(diào)節(jié)和壞死，這是一種炎癥細(xì)胞死亡，其中細(xì)胞膜膨脹并隨后破裂，將其內(nèi)容物泄漏到細(xì)胞間隙中。在細(xì)胞凋亡被例如細(xì)菌或病毒抑制的情況下，壞死性凋亡可以是失敗安全的機(jī)制。

PCD是機(jī)體發(fā)育，組織穩(wěn)態(tài)和消除舊細(xì)胞的重要機(jī)制，舊細(xì)胞不能維持或分裂，或潛在有害細(xì)胞。當(dāng)自殺程序出錯(cuò)時(shí)，事情開始崩潰。例如，神經(jīng)變性是由PCD剔除太多細(xì)胞引起的，導(dǎo)致無法治愈的疾病，如亨廷頓氏癥，阿爾茨海默氏癥和帕金森癥。了解PCD的機(jī)制可能是治愈上述和許多其他疾病的關(guān)鍵。

預(yù)防自殺綜合癥鈴木博士提出，引發(fā)壞死性凋亡的可能機(jī)制之一是抑制信使RNA(mRNA)的降解，信使RNA將編碼的蛋白質(zhì)序列(信息)從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中的核糖體，其中蛋白質(zhì)實(shí)際上是合成的。 。只要給定的mRNA在細(xì)胞質(zhì)中持續(xù)存在，它就可以用于產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)編碼。因此，調(diào)節(jié)mRNA的壽命是控制蛋白質(zhì)合成的一種方式。CCR4-NOT復(fù)合物通過加工，控制質(zhì)量和通過縮短mRNA分子末端的腺嘌呤核苷酸的poly(A)尾鏈來標(biāo)記mRNA以進(jìn)行破壞來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

CCR4-NOT調(diào)節(jié)活性的關(guān)鍵要素之一是其組分蛋白CNOT3。Suzuki博士小組進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，小鼠細(xì)胞中CNOT3的抑制導(dǎo)致壞死樣凋亡。在CNOT3耗盡的細(xì)胞中，編碼與壞死樣凋亡直接相關(guān)的RIPK1和RIPK3蛋白的mRNA的穩(wěn)定性和表達(dá)增加。這導(dǎo)致死亡觸發(fā)蛋白和細(xì)胞死亡的積累。這些結(jié)果表明，與壞死細(xì)胞死亡相關(guān)的一些人類炎癥性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬，可能是由CCR4-NOT復(fù)合物的失調(diào)引起的。

對(duì)CNOT3缺陷細(xì)胞中CCR4-NOT復(fù)合物的其他成分的分析表明，該蛋白質(zhì)在維持整個(gè)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能完整性方面起著至關(guān)重要的作用，并且對(duì)于細(xì)胞活力至關(guān)重要。而且，只有正常，完整的CNOT3蛋白才能拯救垂死細(xì)胞的活力和生長(zhǎng)。突變形式的蛋白質(zhì)，缺少其C末端氨基酸 - CCR4-NOT復(fù)合物的其他蛋白質(zhì)的對(duì)接站 - 無法幫助細(xì)胞存活。

鈴木博士的研究表明細(xì)胞活力受生命和死亡誘導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)。在與不必要的細(xì)胞死亡或長(zhǎng)壽異常細(xì)胞相關(guān)的疾病的斗爭(zhēng)中向前邁出了一步。