實驗解釋了癌細(xì)胞中分子炸彈背后的事件

由于科學(xué)家已開始對癌細(xì)胞基因組進(jìn)行測序，他們已經(jīng)注意到了一種奇怪的模式。在許多不同類型的癌癥中，存在這樣的細(xì)胞，其中染色體的一部分看起來像已被粉碎，然后錯誤地重新組合在一起，導(dǎo)致多個突變。多年來，這種現(xiàn)象困擾著科學(xué)家們。但洛克菲勒大學(xué)的一項新研究表明，這種奇怪的分子爆炸可以解釋為癌癥的前兆。

“ 癌癥中的'舊'觀念是，它起源于第一次不良突變，然后是第二次突變，第三次突變，依此類推，直到細(xì)胞不受控制地分裂，導(dǎo)致癌癥，”Titia de Lange，Leon Hess說道。該研究的負(fù)責(zé)人，細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)實驗室的教授和負(fù)責(zé)人。“這是一個關(guān)于癌癥如何出現(xiàn)的全新觀點 - 炸彈在染色體的一部分中消失，同時你會得到多個突變。這些最新發(fā)現(xiàn)揭示了炸彈背后的分子細(xì)節(jié)。”

該研究于12月17日在Cell上發(fā)表，描述了導(dǎo)致被稱為chromothripsis的現(xiàn)象的細(xì)胞事件。然而，這些關(guān)于chromothripsis起源的見解來自對另一種可導(dǎo)致癌癥的分子事件的調(diào)查，稱為端粒危象。

當(dāng)染色體末端的保護(hù)帽(稱為端粒)因細(xì)胞分裂而縮短時，會導(dǎo)致端粒危象。由于端粒中存在較少的DNA，因此防止單獨的染色體彼此附著變得更加困難。如果這些異常細(xì)胞存活并繼續(xù)分裂，它們就會導(dǎo)致癌癥。

研究人員通過阻斷蛋白質(zhì)復(fù)合物來重建人體細(xì)胞中的端粒危機(jī)，這種蛋白質(zhì)復(fù)合物可防止端粒融合，并阻止一些保護(hù)細(xì)胞免于癌變的分子途徑。第一作者，de Lange實驗室的博士后John Maciejowski拍攝了隨后發(fā)生的事件。

長期以來，研究人員認(rèn)為，一旦兩條染色體在其端粒融合在一起，它們最終會在細(xì)胞分裂過程中分裂。但研究人員發(fā)現(xiàn)，根本不是發(fā)生了什么。相反，具有融合染色體的細(xì)胞繼續(xù)與其附著的染色體分開。一旦分裂完成并且新的子細(xì)胞試圖彼此遠(yuǎn)離，它們共享的那條染色體就會被拉伸，形成所謂的染色質(zhì)橋。“我認(rèn)為它是一個被夾在中間的氣球，兩個外圈相互拉開，”德蘭格說。“或者像一場拉鋸戰(zhàn)，每個牢房都代表著對方的隊伍，繩子被伸展，拉伸和伸展。” 染色質(zhì)橋可以達(dá)到0。

最終，該橋被一種設(shè)計用于靶向不友好DNA的酶分解，例如來自病毒的DNA。在這里，研究人員得到了一個驚喜 - 他們發(fā)現(xiàn)降解橋DNA的酶TREX1通常存在于含有染色體的細(xì)胞核外。但隨著兩個附著的細(xì)胞相互遠(yuǎn)離，拉伸橋DNA，這種張力會在細(xì)胞核周圍的細(xì)胞膜上產(chǎn)生微小的撕裂，TREX1進(jìn)入并破壞染色質(zhì)橋。

一旦TREX1導(dǎo)致染色質(zhì)橋崩解，兩個子細(xì)胞就會相互脫離。每個都攜帶一些橋的DNA片段，細(xì)胞然后試圖重新組合在一起。一些細(xì)胞死于這一事件的創(chuàng)傷，但其他細(xì)胞存活和分裂，傳播受損的DNA，其可能包含改組的部分，或已經(jīng)失去一些抑制癌癥的基因。換句話說，這一系列事件會產(chǎn)生色素沉著。“這些研究結(jié)果有望幫助科學(xué)家了解可導(dǎo)致癌癥的早期分子事件，這可能有一天會為診斷早期疾病的新方法提供信息，”德蘭格說。

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