情緒和情緒相關(guān)行為變化的分子基礎(chǔ)尚不清楚。日本的研究人員通過(guò)研究雙相障礙小鼠模型中大腦中的基因表達(dá)模式，成功地預(yù)測(cè)了類似情緒變化行為的狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律相關(guān)基因的表達(dá)伴隨著這些小鼠的情緒變化行為而發(fā)生變化。目前的結(jié)果還提供了對(duì)大腦雙相情感障礙的分子基礎(chǔ)的新見(jiàn)解。

患有雙相情感障礙的人，也稱為躁狂抑郁癥，經(jīng)歷了情緒和行為的極端波動(dòng)，這可能發(fā)生在持續(xù)數(shù)天，數(shù)月或數(shù)年的周期中。半個(gè)多世紀(jì)以前首次描述了這種變化，但它們?cè)诖竽X中的分子基礎(chǔ)仍然不清楚。現(xiàn)在，藤田健康大學(xué)綜合醫(yī)學(xué)研究所和日本ATR計(jì)算神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員通過(guò)研究基因表達(dá)，成功地預(yù)測(cè)了情緒變化行為的狀態(tài)。雙相情感障礙小鼠模型中的大腦模式。有趣的是，所謂的晝夜節(jié)律基因，其表達(dá)在24小時(shí)周期內(nèi)增加和減少，在預(yù)測(cè)基因集中過(guò)多，表明大腦中的晝夜節(jié)律基因與情緒變化樣行為之間存在內(nèi)在聯(lián)系。

該研究發(fā)表在3月29日的Cell Reports雜志上。

由于缺乏一種表現(xiàn)出與心情的屈紅分子振蕩相關(guān)的自發(fā)行為變化的動(dòng)物模型，因此干擾了一種由于紅外線(超過(guò)一天)節(jié)律而發(fā)生的情緒變化的分子基礎(chǔ)。在通過(guò)系統(tǒng)的行為測(cè)試篩選超過(guò)180種突變小鼠品系的過(guò)程中，Tsyyoshi Miyakawa博士及其同事發(fā)現(xiàn)，具有雜合子敲除鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II(αCaMKII)的α-同種型的小鼠表現(xiàn)出行為與雙相情感障礙一致的缺陷和其他大腦特征。值得注意的是，突變小鼠在其家籠中也表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的周期性變化，其周期長(zhǎng)度約為10-20天。運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的變化與焦慮樣和抑郁樣行為的波動(dòng)有關(guān)，這表明突變小鼠可以作為一種動(dòng)物模型，顯示出與雙相情感障礙患者發(fā)現(xiàn)的情緒基本相似的情緒波動(dòng)。最近的一項(xiàng)人體研究也表明αCaMKII基因與雙相情感障礙的遺傳相關(guān)性，并且已經(jīng)在雙相情感障礙患者的死后腦中觀察到αCaMKII的表達(dá)降低。這些發(fā)現(xiàn)表明αCaMKII突變小鼠應(yīng)該是一個(gè)好的雙相情感障礙動(dòng)物模型，闡明該病的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)。在目前的研究中，研究人員在突變小鼠中使用infradian循環(huán)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)作為情緒相關(guān)變化的代理，并通過(guò)對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)分析來(lái)檢查其在大腦中的分子基礎(chǔ)。

起初，研究人員縱向監(jiān)測(cè)了37只αCaMKII突變小鼠的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，計(jì)算了它們?cè)诨\中行進(jìn)超過(guò)2個(gè)月的距離。隨后，研究人員從大腦中解剖了海馬體，這是一個(gè)被認(rèn)為參與調(diào)節(jié)情緒的區(qū)域。海馬的取樣在一天的同一時(shí)間(下午1點(diǎn)到2點(diǎn))進(jìn)行。使用DNA微陣列檢查海馬樣品中的基因表達(dá)模式，所述DNA微陣列測(cè)量每個(gè)樣品超過(guò)30,000個(gè)基因(轉(zhuǎn)錄物)的表達(dá)水平?；诨虮磉_(dá)數(shù)據(jù)，他們構(gòu)建了回顧性預(yù)測(cè)個(gè)體小鼠運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的模型。

研究人員發(fā)現(xiàn)海馬中的基因表達(dá)模式準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了小鼠是否處于高或低運(yùn)動(dòng)活動(dòng)狀態(tài)。“據(jù)我們所知，這是從哺乳動(dòng)物大腦中基因表達(dá)模式成功預(yù)測(cè)個(gè)體行為狀態(tài)的第一次示范，”Miyakawa說(shuō)。“海馬中的基因表達(dá)模式可能保留有關(guān)過(guò)去運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的信息。”

在目前的研究中，基因表達(dá)數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)分析實(shí)施以確定最有用的基因來(lái)確定運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的周期性變化的狀態(tài)。因此，研究人員檢查了用于成功預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的基因列表。“令我們驚訝的是，'預(yù)測(cè)基因'列表包括顯著更高數(shù)量的晝夜節(jié)律基因，已知基因根據(jù)晝夜節(jié)律波動(dòng)。晝夜節(jié)律基因也證明也是infradian基因，其表達(dá)隨情緒上下變化 - 這些老鼠的變化行為，“Miyakawa解釋說(shuō)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，某些晝夜節(jié)律基因可能的上游調(diào)節(jié)因子cAMP和pCREB水平與運(yùn)動(dòng)活動(dòng)相關(guān)。“目前的結(jié)果為一些晝夜節(jié)律基因的新概念提供了證據(jù) Miyakawa解釋說(shuō)，他們?cè)诖竽X中的調(diào)節(jié)機(jī)制可能會(huì)參與產(chǎn)生的infradian節(jié)律行為。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，用于治療雙相情感障礙的藥物控制了運(yùn)動(dòng)活動(dòng)并改變了突變小鼠的海馬pCREB表達(dá)。這些結(jié)果支持海馬pCREB水平可調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的觀點(diǎn)。“到目前為止，這項(xiàng)工作僅限于雙相情感障礙的小鼠模型，有效調(diào)節(jié)這種分子變化可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)這種疾病的治療，”Miyakawa說(shuō)。

“從活體動(dòng)物獲得的樣本中的某些分子特征(如血液和腦脊液)是否可以預(yù)測(cè)過(guò)去和未來(lái)的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)也是有意義的。如果在小鼠模型中證實(shí)了成功的預(yù)測(cè)，這種策略可能具有潛力。為雙相障礙患者開(kāi)發(fā)新的診斷和治療方法，“Miyakawa說(shuō)。