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      糖尿病藥物二甲雙胍有望治療心力衰竭
      
			
      
				2019-01-16 19:42:03
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      亞利桑那大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種常用于治療2型糖尿病的藥物二甲雙胍，也可能用于治療保留射血分?jǐn)?shù)(HFpEF)的心力衰竭。發(fā)表在《普通生理學(xué)雜志》(Journal of General Physiology)上的這項(xiàng)研究(“二甲雙胍通過增加titin的順應(yīng)性，改善hfpef樣小鼠模型的舒張功能”)表明，二甲雙胍可放松一種名為titin的關(guān)鍵心肌蛋白，使心臟在將血液泵入全身之前能夠適當(dāng)?shù)爻錆M血液。
      

      糖尿病藥物二甲雙胍有望治療心力衰竭
      

      保留射血分?jǐn)?shù)心力衰竭(HFpEF)是一種復(fù)雜的綜合征，其特點(diǎn)是射血分?jǐn)?shù)保留，但舒張壓剛度增加，充盈異常。雖然HFpEF的患病率很高，而且還在繼續(xù)上升，但目前尚無有效的治療方法;然而，糖尿病藥物二甲雙胍與改善糖尿病患者的舒張功能有關(guān)。在此，我們確定二甲雙胍在hfpef樣癥狀小鼠模型中改善舒張功能的治療潛力。我們將橫斷主動(dòng)脈縮窄(TAC)手術(shù)與補(bǔ)充醋酸脫氧皮質(zhì)酮(DOCA)相結(jié)合，獲得了一個(gè)舒張剛度增加和運(yùn)動(dòng)耐受不良的小鼠模型。超聲心動(dòng)圖和壓力-容量分析顯示，向TAC/DOCA小鼠提供二甲雙胍可改善左室舒張功能，”研究人員寫道。
      

      肌肉力學(xué)表明二甲雙胍能降低左心室壁肌肉的被動(dòng)剛度。隨著舒張功能的改善，用美特福明治療的TAC/DOCA小鼠也表現(xiàn)出了保留的運(yùn)動(dòng)能力。假手術(shù)小鼠未見二甲雙胍作用。對(duì)蒙皮心室肌條的提取實(shí)驗(yàn)表明，在TAC/DOCA小鼠中，metformin誘導(dǎo)的被動(dòng)剛度降低是由于titin順應(yīng)性的增加。
      

      利用磷酸化位點(diǎn)特異性抗體，我們測(cè)定了titin的PEVK和N2B彈簧元件的磷酸化。經(jīng)過metformin處理的小鼠的PEVK磷酸化沒有改變，但N2B元素中PKA位點(diǎn)磷酸化增加，這一變化之前已經(jīng)被證明可以降低titin的硬度。與此結(jié)果一致，在缺乏N2B元素的小鼠模型上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍對(duì)左室和肌肉僵硬的有益作用需要N2B元素的存在。我們的結(jié)論是，二甲雙胍通過降低titin的被動(dòng)剛度，在HFpEF中提供了治療效益。
      

      將近一半的心力衰竭患者被認(rèn)為患有HFpEF，在這種情況下心臟可以正常收縮，但由于左心室壁比正常情況下更硬，它無法在每次跳動(dòng)之間完全放松，從而降低了它的充血能力。這就減少了身體其他部位的血液供應(yīng)，導(dǎo)致呼吸急促和運(yùn)動(dòng)困難。
      

      HFpEF在女性中更為常見，其他危險(xiǎn)因素包括高血壓、老年和肥胖。然而，與其他形式的心力衰竭不同，目前沒有治療HFpEF的藥物。
      

      亞利桑那大學(xué)薩弗心臟中心的一個(gè)研究小組決定研究二甲雙胍是否能有效治療HFpEF，因?yàn)樵撍幬镆驯蛔C明能增加糖尿病患者的左心室擴(kuò)張和降低心力衰竭的發(fā)生率。研究人員給有hfpef樣癥狀的老鼠服用二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)該藥降低了左心室僵硬，從而提高了動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力。
      

      科學(xué)家們確定二甲雙胍通過使一種叫做titin的心肌蛋白更加順應(yīng)性來放松左心室。肌動(dòng)蛋白就像一個(gè)分子彈簧，幫助肌肉在拉伸后收縮，肌動(dòng)蛋白的硬度可以通過在蛋白質(zhì)的彈簧狀元素中加入磷酸基的酶來調(diào)整。其中一種被稱為N2B的元素，在HFpEF患者中含有異常少的磷酸基，這使得titin異常堅(jiān)硬。
      

      但研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療增加了小鼠titin的N2B元素中磷酸鹽基團(tuán)的數(shù)量，導(dǎo)致該蛋白和整個(gè)心肌變得更加順應(yīng)性。
      

      “因此，我們得出結(jié)論，二甲雙胍對(duì)HFpEF患者是一種潛在的治療方法，”亞利桑那大學(xué)生理學(xué)教授Henk L. Granzier博士說。“因?yàn)檫@種藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，而且在人體中耐受性良好，所以用它來治療肌動(dòng)蛋白僵硬癥，為立即將其于臨床提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)。”
      
			

			
        
      
			
      
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