當(dāng)我們?cè)黾芋w重時(shí)積累的脂肪包括一種被稱(chēng)為白色脂肪組織(WAT)的脂肪組織，但是另一種有益的脂肪，被稱(chēng)為棕色脂肪組織(BAT)，它產(chǎn)生熱量，因此燃燒掉能量。盡管成年蝙蝠的數(shù)量往往很少，但那些在冬季就能更好地調(diào)節(jié)體溫的蝙蝠卻不太可能患上糖尿病或體重超標(biāo)。

由瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)，常用的降膽固醇他汀類(lèi)藥物會(huì)影響一種生化途徑，導(dǎo)致成年蝙蝠體內(nèi)有益的蝙蝠數(shù)量減少。該研究小組的體外工作和小鼠體內(nèi)研究表明，無(wú)論是在基因上還是在藥理學(xué)上，抑制甲戊酸鈉途徑都能降低褐色脂肪的功能，并將白色脂肪細(xì)胞的“褐變”轉(zhuǎn)化為有益的蝙蝠。一項(xiàng)對(duì)數(shù)千名人類(lèi)患者的影像學(xué)數(shù)據(jù)的回顧性研究也表明，他汀類(lèi)藥物的使用與活躍的BAT呈負(fù)相關(guān)。隨后在健康志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)小規(guī)模前瞻性臨床研究也發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物氟伐他汀降低了人蝙蝠體內(nèi)熱基因的表達(dá)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)小GTPases活性的葉香葉基焦磷酸鹽是調(diào)節(jié)脂肪褐變過(guò)程的甲戊酸鈉途徑中的關(guān)鍵分子。

由蘇黎世ETH轉(zhuǎn)化營(yíng)養(yǎng)生物學(xué)教授Christian Wolfrum博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組說(shuō)，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確定這種途徑是否可以代表治療靶點(diǎn)。研究人員在《細(xì)胞代謝》雜志上發(fā)表的報(bào)告中寫(xiě)道:“進(jìn)一步的臨床研究有必要證實(shí)這些結(jié)果，并確定是否可以將蛋白基化或單個(gè)小GTPases用于治療策略，以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱活性，從而增加全身能量消耗。”他們發(fā)表的論文的題目是，“抑制甲戊酸途徑通過(guò)影響蛋白的戊基化來(lái)防止小鼠和男性的脂肪細(xì)胞褐變。”

Wolfrum博士的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)研究蝙蝠很多年了，他們研究了白色脂肪細(xì)胞是如何“褐變”成棕色脂肪細(xì)胞的。他們的體外研究強(qiáng)調(diào)了這一途徑的關(guān)鍵作用，這一途徑是膽固醇生產(chǎn)的中心，特別是蛋白質(zhì)香葉香葉焦磷酸。早期的研究表明，膽固醇通路也是他汀類(lèi)藥物功能的核心，其中一個(gè)作用是減少香葉香葉酰焦磷酸。這使得研究人員研究他汀類(lèi)藥物是否也影響褐色脂肪組織的形成。

該團(tuán)隊(duì)的初步研究表明，使用他汀類(lèi)藥物抑制甲戊酸鈉通路可在體外阻斷棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱功能，并抑制活小鼠的白色脂肪細(xì)胞褐變。然后他們?cè)谔K黎世大學(xué)醫(yī)院研究了8500名病人的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)，以尋找蝙蝠活動(dòng)和他汀類(lèi)藥物使用之間的聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)服用他汀類(lèi)藥物的個(gè)體比不服用他汀類(lèi)藥物的個(gè)體表現(xiàn)出更低的蝙蝠活動(dòng)。作者寫(xiě)道:“有趣的是，我們觀察到在未服用他汀類(lèi)藥物的患者中，他汀類(lèi)藥物的使用顯著高于服用他汀類(lèi)藥物的患者(2148例未服用他汀類(lèi)藥物，510例服用他汀類(lèi)藥物[19.2%])(124例未服用他汀類(lèi)藥物，7例服用他汀類(lèi)藥物[5.3%])。”在控制了年齡、性別和體重指數(shù)后，他汀類(lèi)藥物的使用和蝙蝠不活動(dòng)之間的聯(lián)系仍然顯著

研究人員隨后開(kāi)展了一項(xiàng)小規(guī)模的前瞻性研究，評(píng)估氟伐他汀對(duì)褐色脂肪活動(dòng)的影響。之所以選擇氟伐他汀作為他汀類(lèi)藥物的測(cè)試藥物，是因?yàn)橹暗男∈篌w內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，他汀類(lèi)藥物在抑制WAT褐變方面是最有效的。氟伐他汀也是回顧性研究中唯一未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性BAT患者的他汀類(lèi)藥物。在這個(gè)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，參與者在氟伐他汀治療14天之前和之后都接受了PET成像。結(jié)果證實(shí)氟伐他汀治療后棕色脂肪細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)顯著下降。

進(jìn)一步的體外和體內(nèi)研究表明，甲戊酸鈉途徑阻斷抑制脂肪細(xì)胞褐色活性和白色脂肪細(xì)胞褐變的作用是由于熱磷酸香葉酰香葉酰的還原，而小GTP-biding蛋白的香葉酰香葉?；龠M(jìn)脂肪細(xì)胞褐變。

盡管報(bào)道的研究表明他汀類(lèi)藥物對(duì)褐色脂肪活動(dòng)有負(fù)面影響，Wolfrum博士說(shuō)，重要的是不要停止使用這些藥物。“我們還必須考慮到，他汀類(lèi)藥物作為一種預(yù)防心血管疾病的方法非常重要，”他說(shuō)。“它們拯救了世界各地?cái)?shù)百萬(wàn)人的生命，醫(yī)生開(kāi)這種藥是有充分理由的。”

盡管如此，獨(dú)立研究表明，高劑量的他汀類(lèi)藥物會(huì)輕微增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。Wolfrum博士補(bǔ)充說(shuō):“有可能這兩種效應(yīng)——棕色脂肪組織的減少和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的輕微增加——是相關(guān)的。”這是一個(gè)需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題，即使得到證實(shí)，任何潛在機(jī)制的確定都可能導(dǎo)致開(kāi)發(fā)更個(gè)性化的治療方法。