許多轉(zhuǎn)基因小鼠模型可以模擬一系列與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的病理。它們?cè)贏D潛在療法的基礎(chǔ)研究和臨床前測(cè)試中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。盡管他們β-amyloid毒性的病理生理學(xué),大大促進(jìn)了人類疾病沒(méi)有完全復(fù)制。

杰克遜實(shí)驗(yàn)室的一組研究人員試圖驗(yàn)證將遺傳多樣性納入AD小鼠模型將提高轉(zhuǎn)譯潛能的假設(shè)。研究人員指出，“個(gè)體的基因構(gòu)成在決定AD易感性方面發(fā)揮著重要作用，但在臨床前研究中很大程度上被忽視了。”他們將一個(gè)成熟的AD小鼠模型與一個(gè)基因多樣化的參考小組結(jié)合起來(lái)，培育出具有相同高風(fēng)險(xiǎn)人類突變、但基因組其余部分存在差異的小鼠。遺傳多樣性的結(jié)合導(dǎo)致了與這種普遍的人類疾病的遺傳、分子和臨床特征的更大重疊。

這項(xiàng)研究發(fā)表在12月27日的《神經(jīng)元》(Neuron)雜志上，題為《利用遺傳復(fù)雜性提高阿爾茨海默氏癥小鼠模型的可譯性:精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路》(駕馭遺傳復(fù)雜性提高阿爾茨海默氏癥小鼠模型的可譯性:精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路》)。

“這是第一次研究證明你可以復(fù)制很多阿爾茨海默病的分子特性的不同基因小鼠模型的“NIA主任理查德•j•赫德說(shuō)。“它指向的策略更好地利用小鼠模型精度醫(yī)學(xué)研究均基本和translational-for阿爾茨海默病。”

由杰克遜實(shí)驗(yàn)室副教授凱瑟琳·卡佐羅夫斯基博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，將已建立的家族性AD (5XFAD)小鼠模型與一組基因多樣化的小鼠組合在一起。因此，這一轉(zhuǎn)基因小鼠家族的所有成員都攜帶高風(fēng)險(xiǎn)的人類家族性AD基因，但除此之外，它們的基因組成非常不同。對(duì)這組新小鼠(統(tǒng)稱AD- bxd)的詳細(xì)分析顯示，與AD的遺傳、分子、病理和認(rèn)知特征有高度重疊。此外，在存在相同AD危險(xiǎn)基因的情況下，遺傳背景的差異導(dǎo)致AD病理和認(rèn)知癥狀的發(fā)病和嚴(yán)重程度存在深刻差異。

通過(guò)一系列的對(duì)比分析，研究小組還發(fā)現(xiàn)，一種常用來(lái)產(chǎn)生AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型的小鼠品系C57BL/6J，具有一定的彈性因子，可以減輕AD風(fēng)險(xiǎn)因子基因的影響。這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)重要意義。首先，提示具有這種遺傳背景的AD小鼠模型可能不適合檢測(cè)新的治療藥物，這可能解釋了目前使用AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行藥物篩選研究的預(yù)測(cè)能力較差。其次，利用AD- bxd面板，可以準(zhǔn)確識(shí)別C57BL/6J菌株的保護(hù)基因及其機(jī)制，為AD預(yù)防提供新的候選靶點(diǎn)。

作者指出，AD- bxd小組代表了一種新的工具，可以更好地理解正常衰老和AD的異質(zhì)性本質(zhì)，并準(zhǔn)確識(shí)別導(dǎo)致對(duì)遺傳和環(huán)境疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的恢復(fù)力的分子因素。

”的能力模型的遺傳多樣性及其對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的多個(gè)方面的影響和彈性在轉(zhuǎn)基因小鼠健壯且可再生的方式將使研究團(tuán)體學(xué)習(xí)更多關(guān)于阿爾茨海默氏癥的復(fù)雜本質(zhì)快得多,”說(shuō)Suzana Petanceska,博士,NIA的神經(jīng)科學(xué)分工,項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)Resilience-AD計(jì)劃。“這一新的資源為NIA/NIH的一系列新項(xiàng)目增加了數(shù)據(jù)、分析和研究工具，從而使阿爾茨海默病的藥物開(kāi)發(fā)更加有效和具有預(yù)測(cè)性。”

作者不僅證明了遺傳變異深刻地改變了人類AD突變對(duì)認(rèn)知和病理表型的影響，而且證明了這種復(fù)雜的AD模型與人類AD具有高度的遺傳、轉(zhuǎn)錄和表型重疊。他們引入了一種新的AD小鼠群體，作為研究AD潛在機(jī)制的創(chuàng)新和可復(fù)制資源，并提供證據(jù)表明，結(jié)合遺傳多樣性的臨床前模型可能更好地轉(zhuǎn)化為人類疾病，提高其在AD精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中的可用性。

阿爾茨海默病是一種不可逆的、進(jìn)行性的大腦疾病，它會(huì)慢慢地破壞記憶和思考能力，并最終破壞完成簡(jiǎn)單任務(wù)的能力。據(jù)估計(jì)，多達(dá)550萬(wàn)65歲以上的美國(guó)人患有阿爾茨海默病，這是最常見(jiàn)的癡呆癥。

Kaczorowski博士的團(tuán)隊(duì)是10個(gè)多學(xué)科、多機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)之一，這些研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)彈性廣告項(xiàng)目得到了支持，這是美國(guó)國(guó)家航空航天局支持的一系列開(kāi)放科學(xué)聯(lián)盟之一。彈性廣告于2017年推出，旨在解決為什么以及如何讓一些人在罹患AD的遺傳或生物標(biāo)志物風(fēng)險(xiǎn)很高的情況下仍然沒(méi)有癡呆的問(wèn)題。該項(xiàng)目旨在對(duì)遺傳和環(huán)境因素如何相互作用以及如何導(dǎo)致AD高危人群的認(rèn)知彈性產(chǎn)生更深層次的機(jī)制理解，并為藥物和非藥物預(yù)防策略確定新的治療靶點(diǎn)。